巫蛊之祸是汉武帝在位后期发生的一次重大政治事件，巫蛊为一种巫术。当时人认为使巫师祠祭或以桐木偶人埋于地下，诅咒所怨者，被诅咒者即有灾难。
征和二年（公元前91年），丞相公孙贺之子公孙敬声被人告发为巫蛊咒武帝，与阳石公主通奸，公孙贺父子下狱死，诸邑公主与阳石公主、卫青之子长平侯卫伉皆坐诛。武帝宠臣江充奉命查巫蛊案，用酷刑和栽赃迫使人认罪，大臣百姓惊恐之下胡乱指认他人犯罪，数万人因此而死。
江充与太子刘据有隙，遂趁机陷害太子，并与案道侯韩说、宦官苏文等四人诬陷太子，太子恐惧，起兵诛杀江充，后遭武帝镇压兵败，皇后卫子夫和太子刘据相继自杀。壶关三老和田千秋等人上书讼太子冤，终于清醒过来的武帝夷江充三族，烧死苏文。又修建“思子宫”，于太子被害处作“归来望思之台”，以志哀思。此事件牵连者达数十万人，史称巫蛊之祸。
传统迷信认为巫蛊之术（即巫术诅咒及用木偶人埋地下）可以害人。汉武帝晚年多病，疑其为左右人巫蛊所致。
汉武帝一生沉迷女色，后宫有多位佳人先后失宠，为重新获得帝王的恩宠，后宫诸位多邀请女巫入宫，试图以巫术达到目标，同时对其所嫉妒者便施以巫蛊之术，一时间后宫迷乱，时有发生因后宫的巫蛊之事而牵连朝中大臣的事件。而此时的皇后卫子夫年老色衰，失去汉武帝的宠信，同时外戚家族卫氏于朝廷当中的权势日盛。
征和元年（公元前92年），汉武帝住在建章宫，看到一个男子带剑进入中龙华门，怀疑是不寻常的人，便命人捕捉。该男子弃剑逃跑，侍卫们追赶，未能擒获。汉武帝大怒，将掌管宫门出入的门侯处死。冬十一月，汉武帝征调三辅地区的骑兵对上林苑进行大搜查，并下令关闭长安城门进行搜索，十一天后解除戒严。巫蛊事件开始出现。
丞相公孙贺的夫人卫君孺，是卫皇后的姐姐，公孙贺因此受到宠信。公孙贺的儿子公孙敬声接替父亲担任太仆，骄横奢侈。不遵守法纪，擅自动用北军军费一千九百万钱，事情败露后被捕下狱。这时，汉武帝正诏令各地紧急通缉阳陵大侠客朱安世，于是公孙贺请求汉武帝让他负责追捕朱安世，来为其子公孙敬声赎罪，汉武帝批准了他的请求。后来，公孙贺果然将朱安世逮捕。
朱安世却笑着说：“丞相将要祸及全族了！”于是从狱中上书朝廷，揭发说：“公孙敬声与阳石公主私通；他得知陛下将要前往甘泉宫，便让巫师在陛下专用的驰道上埋藏木偶人，诅咒陛下，口出恶言。”
征和二年（公元前91年）春正月，公孙贺被逮捕下狱，经调查罪名属实，父子二人都死于狱中，并被灭族，同时还牵连阳石公主和皇后卫子夫所生的另一个女儿诸邑公主以及卫青的长子卫伉全部被杀。卫氏在汉廷内部的政治盟友也因此损失殆尽。
这时，方士和各类神巫多聚集在京师长安，大都是以左道旁门的奇幻邪术迷惑众人，无所不为。一些女巫来于宫中，教宫中美人躲避灾难的办法，在每间屋里都埋上木头人，进行祭祀。因相互妒忌争吵时，就轮番告发对方诅咒皇帝、大逆不道。汉武帝大怒，将被告发的人处死，后宫妃嫔、宫女以及受牵连的大臣共杀了数百人。
汉武帝产生疑心以后，有一次，在白天小睡，梦见有好几千木头人手持棍棒想要袭击他，霍然惊醒，从此感到身体不舒服，精神恍惚，记忆力大减。江充自以为与太子刘据、卫皇后有嫌隙，见汉武帝年纪已老，害怕汉武帝去世后被刘据诛杀，便定下奸谋，说汉武帝的病是因为有巫术蛊作祟造成的。于是汉武帝派江充为使者，负责查处巫蛊案。
江充率领胡人巫师到各处掘地寻找木头人，并逮捕了那些用巫术害人，夜间守祷祝及自称能见到鬼魂的人，又命人事先在一些地方洒上血污，然后对被捕之人进行审讯，将那些染上血污的地方指为他们以邪术害人之处，并施以铁钳烧灼之刑，强迫他们认罪。于是百姓们相互诬指对方用巫蛊害人；官吏则每每参劾别人为大逆不道。从京师长安、三辅地区到各郡、国，因此而死的先后共有数万人。
汉武帝年事已高，怀疑周围的人都在用巫蛊诅咒于他；而那些被逮捕治罪的人，无论真实情况如何，谁也不敢诉说自己有冤。江充窥探出汉武帝的疑惧心理，便指使胡人巫师檀何言称：“宫中有蛊气，不将这蛊气除去，皇上的病就一直不会好。”
于是汉武帝派江充进入宫中，直至宫禁深处，毁坏皇帝的宝座，挖地找蛊；又派按道侯韩说、御史章赣、黄门苏文等协助江充。
江充先从后宫中汉武帝已很少理会的妃嫔的房间着手，然后依次搜寻，一直搜到皇后宫和太子宫中，各处的地面都被纵横翻起，以致太子和皇后连放床的地方都没有了。江充扬言：“在太子宫中找出的木头人最多，还有写在丝帛上的文字，内容大逆不道，应当奏闻陛下。”
刘据非常害怕，问少傅石德应当怎么办。石德害怕因为自己是太子的老师而受牵连被杀，便对刘据说：“先前公孙贺父子、两位公主以及卫伉等都被指犯有用巫蛊害人之罪而被杀死，如今巫师与皇上的使者又从宫中挖出证据，不知是巫师放置的呢，还是确实有，自己是无法解释清楚的。你可假传圣旨，将江充等人逮捕下狱，彻底追究其奸谋。况且陛下有病住在甘泉宫，皇后和您派去请安的人都没能见到陛下，陛下是否还在，实未可知，而奸臣竟敢如此，难道您忘了秦朝太子扶苏之事了吗！”
刘据说：“我这作儿子的怎能擅自诛杀大臣！不如前往甘泉宫请罪，或许能侥幸无事。”刘据打算亲自前往甘泉宫，但江充却抓住刘据之事逼迫甚急，刘据想不出别的办法，于是按着石德的计策行事。
秋七月壬午（初九），刘据派门客冒充皇帝使者，逮捕了江充等人。按道侯韩说怀疑使者是假的，不肯接受诏书，被刘据门客杀死。刘据亲自监杀江充，骂道：“你这赵国的奴才，先前扰害你们国王父子，还嫌不够，如今又来扰害我们父子！”又将江充手下的胡人巫师烧死在上林苑中。
刘据派侍从门客无且携带符节乘夜进入未央宫长秋门，通过长御女官倚华将一切报告卫皇后，然后调发皇家马的马车运载射手，打开武器库拿出武器，又调发长乐宫的卫卒。长安城中一片混乱，纷纷传言：“太子造反”。苏文得以逃出长安，来到甘泉宫，向汉武帝报告说太子很不像话。
汉武帝说道：“太子肯定是害怕了，又愤恨江充等人，所以发生这样的变故。”
因而派使臣召刘据前来。使臣不敢进入长安，回去报告说：“太子已经造反，要杀我，我逃了回来。”
汉武帝大怒。丞相刘屈氂听到事变消息后，抽身就逃，连丞相的官印、绶带都丢掉了，派长史乘驿站快马奏报汉武帝。汉武帝问道：“丞相是怎么做的？”
长史回答说：“丞相封锁消息，没敢发兵。”
汉武帝生气地说：“事情已经这样沸沸扬扬，还有什么秘密可言！丞相没有周公的遗风，难道周公能不杀管叔和蔡叔吗！”
于是给丞相颁赐印有玺印的诏书，命令他：“捕杀叛逆者，朕自会赏罚分明。应用牛车作为掩护，不要和叛逆者短兵相接，杀伤过多兵卒崐！紧守城门，决不能让叛军冲出长安城！”
刘据发表宣言，向文武百官发出号令说：“陛下因病困居甘泉宫，我怀疑可能发生了变故，奸臣们想趁机叛乱。”
汉武帝于是从甘泉宫返回，来到长安城西建章宫，颁布诏书征调三辅附近各县的军队，部署中二千石以下官员，归丞相兼职统辖。刘据也派使者假传圣旨，将关在长安中都官狱中的囚徒赦免放出，命少傅石德及门客张光等分别统辖；又派长安囚徒如侯持符节征发长水和宣曲两地的胡人骑兵，一律全副武装前来会合。
侍郎马通受汉武帝派遣来到长安，得知此事后立即追赶前去，将如侯逮捕，并告诉胡人：“如侯带来的符节是假的，不能听他调遣！”
于是将如侯处死，带领胡人骑兵开进长安；又征调船兵楫棹士，交给大鸿胪商丘成指挥。当初，汉朝的符节是纯赤色，因刘据用赤色符节，所以在汉武帝所发的符节上改加黄缨以示区别。
刘据来到北军军营南门之外，站在车上，将护北军使者任安召出，颁与符节，命令任安发兵。但任安拜受符节后，却返回营中，闭门不出。刘据带人离去，将长安四市的市民约数万人强行武装起来，到长乐宫西门外，正遇到丞相刘屈氂率领的军队，双方会战五天，死亡数万人，鲜血像水一样流入街边的水沟。民间都说“太子谋反”，所以人们不依附太子，而丞相一边的兵力却不断加强。
庚寅（十七日），刘据兵败，南逃到长安城覆盎门。司直田仁正率兵把守城门，因觉得刘据与汉武帝是父子关系，不愿逼迫太急，所以使刘据得以逃出城外。刘屈氂要杀田仁，御史大夫暴胜之对刘屈氂说：“司直为朝廷二千石大员，理应先行奏请，怎能擅自斩杀呢！”于是刘屈氂将田仁释放。
汉武帝听说后大发雷霆，将暴胜之逮捕治罪，责问他道：“司直放走谋反的人，丞相杀他，是执行国家的法律，你为什么要擅加阻止？”
暴胜之惶恐不安，自杀而死。汉武帝下诏派宗正刘长、执金吾刘敢携带皇帝下达的谕旨收回皇后的印玺和绶带，卫皇后自杀。
汉武帝认为，任安是老官吏，见出现战乱之事，想坐观成败，看谁取胜就归附谁，对朝廷怀有二心，因此将任安与田仁一同腰斩，汉武帝因马通擒获如侯，封其为重合侯；长安男子景建跟随马通，擒获石德，封其为德侯；商丘成奋力战斗，擒获张光，封其侯。刘据的众门客，因曾经出入宫门，所以一律处死；凡是跟随刘据发兵谋反的，一律按谋反罪灭族；各级官吏和兵卒凡非出于本心，而被刘据挟迫的，一律放逐到敦煌郡。因刘据逃亡在外，所以开始在长安各城门设置屯守军队。
汉武帝愤怒异常，群臣感到忧虑和恐惧，不知如何是好。壶关三老令狐茂上书汉武帝说：“我听说：父亲就好比是天，母亲就好比是地，儿子就好比是天地间的万物，所以只有上天平静，大地安然，万物才能茂盛；只有父慈，母爱，儿子才能孝顺。如今皇太子本是汉朝的合法继承人，将承继万世大业，执行祖宗的重托，论关系又是皇上的嫡长子。江充本为一介平民，不过是个市井中的奴才罢了，陛下却对他尊显重用，让他挟至尊之命来迫害皇太子，纠集一批奸邪小人，对皇太子进行欺诈栽赃、逼迫陷害，使陛下与太子的父子至亲关系隔塞不通。
太子进则不能面见皇上，退则被乱臣的陷害困扰，独自蒙冤，无处申诉，忍不住忿恨的心情，起而杀死江充，却又害怕皇上降罪，被迫逃亡。太子作为陛下的儿子，盗用父亲的军队，不过是为了救难，使自己免遭别人的陷害罢了，臣认为并非有什么险恶的用心。《诗经》上说：‘绿蝇往来落篱笆，谦谦君子不信谗。否则谗言无休止，天下必然出大乱。’
以往，江充曾以谗言害死赵太子，天下人无不知晓。而今陛下不加调查，就过分地责备太子，发雷霆之怒，征调大军追捕太子，还命丞相亲自指挥，致使智慧之人不敢进言，善辩之士难以张口，我心中实在感到痛惜。希望陛下放宽心怀，平心静气，不要苛求自己的亲人，不要对太子的错误耿耿于怀，立即结束对太子的征讨，不要让太子长期逃亡在外！我以对陛下的一片忠心，随时准备献出我短暂的性命，待罪于建章宫外。”
奏章递上去，汉武帝见到后受到感动而醒悟，但还没有公开颁布赦免。
刘据向东逃到湖县，隐藏在泉鸠里。主人家境贫寒，经常织卖草鞋来奉养刘据。刘据有一位以前相识的人住在湖县，听说很富有，刘据派人去叫他，于是消息泄露。八月辛亥（初八），地方官围捕刘据。刘据自己估计难以逃脱，便回到屋中，紧闭房门，自缢而死。前来搜捕的兵卒中，有一山阳男子名叫张富昌，用脚踹开房门。新安县令史李寿跑上前去，将刘据抱住解下。主人与搜捕刘据的人格斗而死，二位皇孙也一同遇害。汉武帝感伤于刘据之死，便封李寿为邘侯，张富昌为题侯。
征和三年（公元前90年），官吏和百姓以巫蛊害人罪相互告发的，经过调查发现多为有不实。此时汉武帝也颇知太子刘据是因被江充逼迫，惶恐不安，才起兵诛杀江充，并无他意，正好守卫汉高祖祭庙的郎官田千秋又上紧急奏章，为刘据鸣冤说：“作儿子的擅自动用父亲的军队，其罪应受鞭打。天子的儿子误杀了人，又有什么罪呢！我梦见一位白发老翁，教我上此奏章。”
于是汉武帝霍然醒悟，召见田千秋，对他说：“我们父子之间的事，一般认为外人难以插言，只有你知道其间的不实之处。这时高祖皇帝的神灵派您来指教于我，您应当担任我的辅佐大臣。”
立即就任命田千秋为大鸿胪，并下令将江充满门抄斩，将苏文烧死在横桥之上。曾在泉鸠里对太子兵刃相加的人，最初被任命为北地太守，后也遭满门抄斩。汉武帝怜惜刘据无辜遭害，便特修一座思子宫，又在湖县建了一座归来望思之台，天下人听说这件事后，都很悲伤。
事情水落石出后，汉武帝追悔莫及，便转手报复当初参与谋害刘据的人，丞相刘屈氂等相关人物被以各种理由被杀或自杀，牵连甚广。
征和三年（公元前90年），内侍郭穰密告丞相刘屈氂夫人诅咒汉武帝，并与贰师将军李广利共祷祠，欲令昌邑王为帝。后刘屈氂被腰斩于东市，其妻则是枭首华阳街，李广利妻子被捕。李广利当时正在前线打仗，得知消息后仓促出击匈奴，兵败后投降，后来在卫律的运作下被杀。
后元元年（前88年），参与镇压太子的马通，与亲近江充的兄长侍中仆射马何罗，因江充被灭族而心怀恐惧，合谋持刀入武帝卧室行刺，为金日磾发觉搏拘，被处死。
汉武帝死后，幼子刘弗陵登基，是为汉昭帝。汉昭帝早逝无子，霍光等人于是立汉武帝之孙刘贺，刘贺登基不久因为品行恶劣又被霍光废掉。然后，霍光立了戾太子刘据唯一幸存的孙子刘病已为帝，汉朝帝位回到刘据的后裔手上。
历史评价
班固：巫蛊之祸，岂不哀哉！此不唯一江充之辜，亦有天时，非人力所致焉。建元六年，蚩尤之旗见，其长竟天。后遂命将出征，略取河南，建置朔方。
其春，戾太子生，自是之后，师行三十年，兵所诛屠夷灭死者不可胜数。及巫蛊事起，京师流血，僵尸数万，太子子父皆败。故太子生长于兵，与之终始，何独一嬖臣哉！秦始皇即位三十九年，内平六国，外攘四夷，死人如乱麻，暴骨长城之下，头卢相属于道，不一日而无兵。
由是山东之难兴，四方溃而逆秦。秦将吏外畔，贼臣内发，乱作萧墙，祸成二世。故曰“兵犹火也，弗戢必自焚”，信矣。是以仓颉作书，“止”“戈”为“武”。圣人以武禁暴整乱，止息兵戈，非以为残而兴纵之也。
《易》曰：“天子所助者顺也，人之所助者信也；君子履信思顺，自天佑之，吉无不利也。”故车千秋指明蛊情，章太子之冤。千秋材知未必能过人也，以其销恶运，遏乱原，因衰激极，道迎善气，传得天人之佑助云。