安条克二世·提奥的继任者是塞琉古二世·卡利尼库斯（Seleucus II callinicus）。
塞琉古二世·卡利尼库斯，公元前265年7月\/8月出生，公元前225年12月去世，比秦始皇大6岁，活了40岁。
他是塞琉古帝国的第四任统治者。
他统治时，塞琉古帝国处于动荡和分裂的时期。
因为他在多条战线上面对众多敌人，在军事上没有取得什么成功。
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在公元前246年7月，塞琉古二世·卡利尼库斯在其父亲安条克二世去世后，由其母亲劳迪基（Laodice）在以弗所（Ephesos）宣告为王。
与此同时，他父亲的第二任妻子贝伦尼克（berenice）在安条克宣布她的儿子安条克为王。
异母兄弟争夺王位。
贝伦尼克起初果断行动，占领了大部分叙利亚和基利基亚（cilicia）。
然而，在她的兄弟埃及国王托勒密三世（ptolemy III）能够登陆并支持她儿子的权利之前，她就被塞琉古二世和劳迪基的支持者谋杀了。
这场王朝争斗引发了第三次叙利亚战争（third Syrian war）。
托勒密三世入侵了塞琉古帝国，在塞琉西亚·皮埃里亚（Seleucia pieria）登陆，接受了叙利亚和基利基亚的投降，并胜利地行军至底格里斯河（tigris）或更远的地方。
托勒密在公元前246年至245年的冬季留在叙利亚，而塞琉古则派遣海上远征重新夺回该地区，但却遭遇了风暴，导致远征失败。
这并不是他第一次因厄运而遭受败绩。
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塞琉古二世·卡利尼库斯成功地在小亚细亚的内部维持了自己的地位，并采取措施巩固那里的权力。
他的一位姐妹嫁给了本都的米特里达梯二世（mithridates II），另一位则嫁给了卡帕多西亚的阿里亚拉特斯三世（Ariarathes III），而他自己则与他的姑姑劳迪基二世（Laodice II）结婚。
他们生育的孩子有，塞琉古三世（Seleucus III）、塞琉古三世·塞劳努斯(Seleucus III ceraunus)和安条克三世大帝（Antiochus III the Great）。
随后，塞琉古任命他的兄弟安条克斯·希拉克斯（Antiochus hierax）为小亚细亚的副王，并向托勒密王朝进军。
托勒密三世在公元前245年返回埃及，传闻他带走了4万塔兰特的黄金和几个世纪前被波斯人掠夺的埃及神像。
塞琉古首先进入巴比伦和美索不达米亚，赢得了帝国东部地区的忠诚，然后向叙利亚进军，到公元前244年重新夺回了安条克。
接着，他又收复了该地区的其他主要城市。
到公元前242年，北叙利亚的内部地区已经恢复，塞琉古甚至能够对托勒密控制的叙利亚地区进行袭击，尤其是在大马士革附近。
在其他地方，塞琉古人则不太成功。
在爱琴海，托勒密的军队成功控制了以弗所、色诺芬（Ainos）和马罗尼亚（maroneia）等地，以及达达尼尔海峡亚细亚一侧的几座城市。
公元前241年，双方终于达成和平，并签署了条约。
托勒密承认塞琉古为王，并再次接受埃勒乌塞罗斯河（Eleutheros）为两国在叙利亚的边界。
然而，托勒密保留了在色诺芬、以弗所及最重要的塞琉西亚·皮埃里亚（Seleucia pieria）的征服。
这座城市是塞琉古王朝创始人塞琉古一世（Seleucus I）的墓地，控制着从安条克的主要贸易。
塞琉古渴望收复这座城市，后来成为公元前219年第四次叙利亚战争（Fourth Syrian war）爆发的主要原因之一。
与此同时，安条克斯·希拉克斯在小亚细亚自立为王，成为塞琉古的对手，得到了他们专横的母亲劳迪基的支持。
塞琉古对安条克斯·希拉克斯发动了攻击，但未能攻克萨迪斯（Sardis）。
经过两年的僵局，兄弟俩在公元前237年左右的安卡拉战役（battle of Ancyra）中相遇。
在庞提斯的米特里达梯二世和加拉提亚（Galatians）的支持下，安条克斯·希拉克斯获胜，塞琉古勉强逃得一命。
此后，塞琉古将塔乌鲁斯山以外的地区留给了他的兄弟和安纳托利亚（Anatolia）的其他势力，两者之间维持着一种不安的和平。
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塞琉古二世·卡利尼库斯随后着手解决过去几十年中帝国东部省份出现的问题，并展开了一次远征，试图重新夺回帕提亚，但结果却无功而返。
帕提亚的总督安德拉戈拉斯趁机实际独立，并在公元前245年开始铸造自己的硬币。
然而，在塞琉古能将注意力转向东方之前，到公元前238年，安德拉戈拉斯已经被阿尔萨斯一世（Arsaces I）杀死，后者是来自尼萨（Nissa，今土库曼斯坦尼萨）城的游牧帕尔尼部落的首领。
（同阿尔萨斯一世章节）
阿尔萨斯一世曾攻击过巴克特里亚（bactria），但被总督迪奥多图斯一世（diodotus I）驱逐。
迪奥多图斯也趁着塞琉古在西方的分心机会，获得了事实上的独立，并自立为王。
在安卡拉战役失利后，该地区的塞琉古驻军进一步削弱，这使得阿尔萨斯一世领导的帕提亚有机会夺取更多领土，包括赫卡通皮罗斯（hekatompylos），这座城市在公元前237年左右成为了他们的新首都。
此时，迪奥多图斯的儿子迪奥多图斯二世（diodotus II）继位，他与帕提亚达成了联盟，而帕提亚也成为了对任何塞琉古入侵东部的有效屏障。
在此之后，塞琉古尝试重新夺回帕提亚，但资料显示他遭遇了失败，或者在面对帕提亚的强大时选择撤退。
要想恢复塞琉古在东方的地位，必须等到他的儿子安条克三世（Antiochus III）统治时期。
此后，迪奥多图斯二世在公元前235年宣布自己为巴克特里亚的国王，正式切断了与塞琉古朝廷的最后联系。
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与此同时，在小亚细亚，佩加蒙（pergamon）在阿塔卢斯一世（Attalus I）的统治下崛起。
阿塔卢斯希望取代安条克斯·希拉克斯（Antiochus hierax）成为小亚细亚的国王，这导致了公元前230年代的一场重大战争和几场战役。
阿塔卢斯迅速击败了加拉提亚人（Galatians）、安条克斯·希拉克斯，最终还击退了塞琉古二世·卡利尼库斯试图重新控制小亚细亚的行动。
在与阿塔卢斯的四场战斗中失利后，安条克斯·希拉克斯逃往亚美尼亚，得到了国王的庇护。
随后，安条克斯·希拉克斯尝试入侵美索不达米亚。
这次由他母亲的兄弟安德罗马科斯（Andromachos）指挥的塞琉古军队击败了他。
安条克斯·希拉克斯再次逃跑，最终在公元前226年死于色雷斯（thrace），被强盗杀害。
此时，塞琉古二世·卡利尼库斯正忙于应对安条克因他的姑姑斯特拉托尼凯（Stratonice）而引发的叛乱。
斯特拉托尼凯曾嫁给马其顿国王德米特里乌斯二世（demetrius II）。
在德米特里乌斯二世迎娶另一位妻子后，斯特拉托尼凯返回叙利亚，提出要嫁给她的侄子，或者可能要求他为她的荣誉复仇，攻击德米特里乌斯。
无论如何，塞琉古拒绝了她的建议，愤怒的斯特拉托尼凯便在安条克发起叛乱。
塞琉古不得不围攻这座城市，最终重新夺回了它。
斯特拉托尼凯逃往塞琉西亚（Seleucia），希望向托勒密三世寻求庇护，但在途中被捕并被处决。
在安卡拉战役失利后的几年里，塞琉古专注于重建自己的领地，扩展安条克并镇压巴比伦的叛乱。
到公元前227年，他已经将局势稳定到足以开始考虑对阿塔卢斯发动新一轮进攻，以夺回小亚细亚。
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在他能够发动这次入侵之前，塞琉古二世·卡利尼库斯于公元前225年意外去世，死因是从马背上摔下。
他的长子亚历山大（Alexander）首先继位，采用了塞琉古三世（Seleucus III）的名号。
后来则由他的幼子安条克三世大帝（Antiochus III the Great）在公元前222年继承王位。