公元前216年春，汉尼拔主动出击，夺取了阿普利亚平原上的大型补给基地坎尼（cannae）。
通过占领坎尼，汉尼拔将自己置于罗马人与其重要补给来源之间。
当罗马元老院在公元前216年恢复执政官选举时，他们任命盖乌斯·特伦提乌斯·瓦罗（Gaius terentius Varro）和卢修斯·艾米利乌斯·保卢斯（Lucius Aemilius paullus）为执政官。
与此同时，罗马人希望通过单纯的力量和人数获得胜利，组建了一支前所未有的大军，有人估计人数达到10万，但更可能在5万到8万之间。
罗马人及其盟军决心与汉尼拔对抗，向南 marched 至阿普利亚。
他们最终在奥菲杜斯河（Aufidus River）左岸找到了汉尼拔，并在距离其10公里（6英里）处扎营。
在这次战斗中，两支军队合并成一支，执政官必须每天轮流指挥。
根据利维（Livy）的记载，瓦罗是一位鲁莽而傲慢的人，而在战斗当天轮到他指挥。
这一记载可能对瓦罗有偏见，因为其主要来源波利比乌斯（polybius）是保卢斯的贵族家庭的支持者，而瓦罗则不太显赫。
一些历史学家认为，军队的庞大规模要求两位将军分别指挥一翼。
这一理论得到了支持，因为在战斗后瓦罗幸存并被元老院赦免，这在他作为唯一负责的指挥官的情况下是很奇怪的。
汉尼拔利用罗马人急于作战的心理，引诱他们陷入陷阱，采用包围战术。
这一战术通过缩小作战区域消除了罗马人的人数优势。
汉尼拔将他最不可靠的步兵布置在中央，呈半圆形向罗马军队弯曲。
将他们置于两翼前方使他们有退路，诱使罗马军队跟随，而两翼的骑兵则与罗马骑兵交战。
汉尼拔的两翼由高卢（Gallic）和努米底亚（Numidian）骑兵组成。
罗马军团强行穿过汉尼拔的弱中心，但两翼的利比亚雇佣兵在这一动作中围住了罗马的侧翼。
汉尼拔的骑兵攻击势不可挡。汉尼拔的首席骑兵指挥官马哈巴尔（maharbal）指挥右侧的机动努米底亚骑兵，打垮了与之对抗的罗马骑兵。
汉尼拔的伊比利亚（Iberian）和高卢重骑兵在左侧，由哈诺（hanno）指挥，击败了罗马重骑兵，随后卡尔塔戈重骑兵与努米底亚骑兵从后方袭击罗马军团。
结果，罗马军队被完全包围，毫无逃脱的可能。
---
由于这些出色的战术，汉尼拔成功包围并消灭了敌人的绝大部分，尽管他的兵力不足。
根据不同的来源，估计有5万到7万名罗马士兵被杀或俘获。
其中阵亡者包括罗马执政官卢修斯·艾米利乌斯·保卢斯（Lucius Aemilius paullus）、前一年任职的两位执政官、两位财务官、48名军事 tribune 中的29名以及额外的80名参议员。
在罗马元老院最多只有300人的情况下，这占到了治理机构的25%到30%。
这使得这场战役成为古罗马历史上最具灾难性的失败之一，也是人类历史上单日伤亡人数最多的血战之一。
坎尼（cannae）之后，罗马人对与汉尼拔展开决战非常犹豫，更愿意通过消耗战削弱他，依赖内部线、补给和人力的优势。
因此，汉尼拔在战争的剩余时间里没有再在意大利进行重大战斗。
人们普遍认为，他拒绝将战争带到罗马的原因是迦太基在人员、金钱和物资（主要是攻城器械）上的支持不足。不论原因如何，这一选择促使马哈巴尔（maharbal）说道：“汉尼拔，你知道如何赢得胜利，却不知道如何利用胜利。”
这场胜利导致意大利的许多地区加入了汉尼拔的阵营。
正如波利比乌斯（polybius）所指出的：“坎尼的失败比之前的任何一次都更为严重，可以从罗马盟友的表现中看出；在那个命运攸关的日子之前，他们的忠诚未曾动摇，而现在则开始动摇，原因在于他们对罗马实力的绝望。”
在同一年，西西里岛的希腊城市被促使反抗罗马的政治控制，而马其顿国王菲利普五世则承诺支持汉尼拔，开启了第一次马其顿战争。
汉尼拔还与新任暴君锡拉库萨的希耶罗尼穆斯（hieronymus of Syracuse）达成了联盟。
人们常常争辩说，如果汉尼拔得到了来自迦太基的适当物资增援，他可能会通过直接攻击罗马获得成功。
相反，他只能满足于征服那些仍然抵抗他的堡垒，而216年唯一另一个显着的事件是某些意大利领土的叛变，包括意大利第二大城市卡普阿（capua），汉尼拔将其作为新的基地。
然而，只有少数他预期能获得的意大利城邦叛变投靠了他。
---
意大利的战争陷入了战略僵局。
罗马人采用了法比乌斯（Fabius）教给他们的消耗战策略，他们最终意识到这是打败汉尼拔的唯一可行方式。
法比乌斯因此被称为“延误者”（cunctator），因为他的政策是不与汉尼拔进行公开战斗，而是通过消耗战来获胜。
罗马人剥夺了汉尼拔进行大规模战斗的机会，而是通过多支小军队对他逐渐削弱的军队发动攻击，试图使他疲惫并制造内部不安。
在接下来的几年中，汉尼拔被迫实施焦土政策，并在整个南意大利进行长期且无效的作战，主要围绕坎帕尼亚（campania）地区的小型行动。
被派遣给他下属的部队通常无法自保，而他的本国政府和新盟友马其顿国王菲利普五世也未能弥补他的损失。
因此，他在南意大利的处境变得愈加困难，最终征服罗马的机会越来越渺茫。
尽管如此，汉尼拔依然取得了一些显着胜利：
在公元前212年彻底摧毁了两支罗马军队，并在公元前208年的一场战斗中杀死了包括着名的马库斯·克劳狄乌斯·马尔凯卢斯（marcus claudius marcellus）在内的两位执政官。
然而，汉尼拔逐渐失去了阵地——由于缺乏意大利盟友的支持，被本国政府抛弃，无论是由于嫉妒还是因为迦太基的资源已被过度消耗，他无法与罗马的资源相匹敌。
他再也无法实现另一次重大的决定性胜利，来带来持久的战略变化。
迦太基的政治意志体现在统治寡头中。
虽然迦太基有一个元老院，但真正的权力掌握在“30位贵族委员会”（council of 30 Nobles）和由统治家族组成的“104人委员会”（hundred and Four）手中。
这两个机构来自迦太基富裕的商业家庭。
迦太基存在两个政治派别：
以汉尼拔的家族名命名的战争派（巴尔基德党，barcids）和由大帝·汉诺二世（hanno II the Great）领导的和平派。
大帝·汉诺二世在坎尼之战后拒绝了汉尼拔请求增援的要求。
汉尼拔在没有得到迦太基寡头全力支持的情况下开始了战争。
他对萨贡图姆（Saguntum）的攻击使寡头们面临选择：要么与罗马开战，要么在伊比利亚失去威望。
控制战略资源的不是汉尼拔，而是寡头们。
汉尼拔不断向伊比利亚或北非请求增援。
汉尼拔在战斗中损失的部队被训练水平和士气较低的意大利或高卢的雇佣兵所替代。
迦太基商业寡头的利益在整个战役中优先考虑伊比利亚的增援和供应，而不是支持汉尼拔。
---
公元前212年3月，汉尼拔在一次突袭中夺取了塔伦图姆（tarentum），但未能控制其港口。
局势逐渐对他不利，罗马则逐渐占据优势。
罗马的执政官在公元前212年围攻卡普阿（capua）。
汉尼拔进攻他们，迫使他们撤出坎帕尼亚（campania）。
他转向卢卡尼亚（Lucania），在西拉鲁斯战役（battle of the Silarus）中摧毁了一支1.6万人的罗马军队，杀死了1.5万名罗马士兵。
之后不久，汉尼拔又在赫尔多尼亚（herdonia）第一次战役中摧毁了一支1.8万人的罗马军队，造成1.6万名罗马人死亡，使阿普利亚（Apulia）在那年摆脱了罗马的控制。
公元前211年，罗马执政官再次围攻卡普阿，最终征服了这座城市。
汉尼拔试图通过攻击罗马的围攻线来解除围困，但失败了。
他进军罗马，以迫使罗马军队撤回，成功引走了1.5万名罗马士兵，但围攻仍在继续，卡普阿最终沦陷。
公元前212年，马尔凯卢斯（marcellus）征服了锡拉库萨（Syracuse），而罗马人在公元前211至210年摧毁了迦太基在西西里的军队。
公元前210年，罗马与艾托利亚同盟（Aetolian League）结盟，以对抗马其顿的菲利普五世。
菲利普试图利用罗马在意大利的专注来征服伊利里亚，结果面临来自多个方向的攻击，迅速被罗马及其希腊盟友击败。
公元前210年，汉尼拔再次证明了他的战术优势，在阿普利亚的赫尔多尼亚战役中对一支副领军队造成了严重的失败。
而在公元前208年，他在佩泰利亚战役（battle of petelia）中摧毁了一支正在围攻洛克里（Locri）的罗马军队。
然而，在公元前209年失去塔伦图姆以及罗马逐渐重新征服萨姆尼乌姆和卢卡尼亚后，他对南意大利的控制几乎丧失。
公元前207年，他再次成功进入阿普利亚，等待与他的兄弟哈斯德鲁巴尔共同进军罗马。
但在得知兄弟在梅塔乌鲁斯战役（battle of the metaurus）中战败身亡后，他退到了卡拉布里亚（calabria），在接下来的几年中维持自己的势力。
他兄弟的头颅被割下，横跨意大利送至汉尼拔的营地，作为罗马共和国坚定意志的冷酷信号。
这些事件的结合标志着汉尼拔在意大利成功的结束。
随着他的兄弟马戈（mago）在利古里亚（Liguria）的失败（公元前205-203年）以及他与菲利普五世的谈判失败，恢复在意大利的统治的最后希望破灭。
公元前203年，在意大利打了近十五年的战争后，随着迦太基的军事运势迅速下降，汉尼拔被召回迦太基，指挥家乡抵御斯西庇阿·非洲（Scipio Africanus）的入侵。