章武二年夏季六月，东吴的陆逊在猇亭夷陵之地大败蜀兵。先主在马鞍山列兵自守。陆逊从四面用火攻。先主夜里逃奔白帝城，烧掉铠甲断后，直接到达白帝城，赵云领兵据守。忽然马良到了，看到大军已经失败，懊悔不已，将孔明的话奏报给先主。先主叹息说：“我早听丞相的话，不至于有今天的失败！我有什么脸面回成都去见群臣呢？”就在白帝城驻扎，把馆驿改为永安宫。先主听说冯习、张南、傅彤、程畿、沙摩柯等人，都为国家大事而死，伤感不停。又有近臣上奏说：“黄权带领江北的士兵，投降魏国去了。陛下可以把他的家属交给有关部门问罪。”先主叹息说：“黄权被吴国士兵隔断在江北岸，想回来没有路，不得已才投降：是我辜负了黄权，黄权没有辜负我。何必问罪他的家属呢？黄权的妻子儿女，仍然供给禄米来养活他们。”
却说黄权带领军队投降魏国，众将领带着他面见魏主曹丕。曹丕说：“你如今投降我，是想要追慕陈平和韩信吗？”黄权哭泣着上奏说：“臣受到蜀帝的恩德，待遇特别优厚，让臣在江北统领各路军队，被陆逊截断。臣投降吴国不行，回蜀国没有路，才前来投降陛下。作为败军之将，能免除死罪就是幸运，哪里敢追慕古人呢！”曹丕非常高兴，于是任命黄权为镇南将军。黄权坚决推辞不接受。忽然近臣上奏说：“有探子从蜀中来，说先主把黄权的家属全部诛杀了。”黄权说：“臣与先主推心置腹相互信任，足以知道臣的本心，一定不会杀臣的家属。”曹丕认为他说得对，于是问贾诩说：“朕想要统一天下，先攻取蜀国呢？还是先攻取吴国呢？”贾诩说：“刘备有雄才大略，再加上诸葛亮善于治理国家；东吴的孙权难以摸清虚实，陆逊现屯兵在险要之地，隔着长江和湖泊，都难以迅速谋取。以臣来看，众将领之中，都不是刘备、孙权的对手。虽然陛下天威降临，也未必有万全的形势。只能坚守，等待两国的变故。”曹丕说：“朕已经派遣三路大军讨伐吴国，怎么会有不胜的道理？”尚书刘晔进谏说：“近来东吴的陆逊刚刚打败蜀军七十万，上下齐心，再加上有江湖的险阻，不能仓促去攻打。陆逊足智多谋，一定有准备，不能讨伐。”曹丕说：“你之前劝朕讨伐吴国，现在又阻止，为什么？”刘晔说：“因为时机不同的缘故。以前东吴多次被蜀国打败，他们的气势受挫，可以攻打；现在大获全胜，锐气增加了百倍，凭什么去攻打呢？”曹丕说：“朕心意已决，你不要再说了。”于是带领御林军来与三路兵马接应。刘晔又上奏说：“东吴已经有准备，现在吴将吕范，带领军队抵御住曹休；诸葛瑾带领军队在南郡，抵御住曹真；朱桓带领军队在濡须挡住，抵御曹仁。这三路兵马都不顺利，陛下如果去，一定没有好处。”曹丕不听就去了。
却说吴国将领朱桓，字休穆，是吴郡人，当时二十七岁，非常有胆量和勇气，吴王很喜爱他。在濡须督军，听说曹仁率领大军去攻取羡溪，朱桓把军队全部派去守卫羡溪了，只留下五千骑兵守城。忽然有一人报告说曹仁命令大将常雕和诸葛虔、王双，率领五万精兵飞奔濡须城而来。众军都露出害怕的神色。朱桓按着剑说：“凡是两军交战，胜负在于将领而不在士兵。兵多兵少，你们为什么害怕呢？兵法说：‘客兵两倍而主兵一半，主兵还能战胜客兵。’这说的是军队都在平川旷野的地方。我看曹仁不是有智谋和勇气的将领，何况是从千里之外步行而来。我和你们稳坐占据高城，向南面临大江，向北背靠山险，以逸待劳，以主制客，这是百战百胜的形势。即使曹丕亲自来，我又有什么惧怕的！”于是朱桓传下命令，让军队放倒旗帜停止击鼓，只装作没有人守卫的样子。
却说魏国将领先锋常雕，率领精兵来攻取濡须城。离城不远，城上一声炮响，旗帜全都竖起，朱桓横着刀骑着马，直接冲向常雕。交战不到三个回合，常雕就被朱桓一刀斩于马下。吴国士兵趁机冲杀一阵，魏国士兵大败，死亡的人数众多。朱桓获得大胜，缴获了很多旗帜。
暂且说曹仁随后领兵到来，却被吴国士兵从羡溪杀出。曹仁大败后退，回去面见魏主，详细奏报大败的事情。曹丕大惊。正在商议的时候，探马又来报告：“曹真、夏侯尚围攻南郡，被陆逊在内部埋伏、诸葛瑾在外部埋伏精兵，内外夹攻，因此大败后退。”话还没说完，忽然探马又来报告：“曹休领兵也被吕范打败。”曹丕听说三路兵马都失败了，于是感慨叹息说：“我不听贾诩、刘晔的话，果然有这样的失败！”当时正值夏季，大瘟疫流行，步兵和骑兵十个人死了六七个，于是带领军队回到洛阳。吴国和魏国从此不和。
却说先主在永安宫患病卧床不起，想要回成都又因为脸上无光，病情逐渐加重。到章武三年夏季四月，先主自己知道病已深入四肢，又为关羽、张飞二位兄弟哭泣，他的病愈发严重，两眼微微昏花，厌烦见到侍从的人。这天夜里，呵斥退下左右的人，独自躺在龙床上。忽然阴风吹起，飕飕作响，把蜡烛吹得摇晃，熄灭后又亮了，只见灯影之下，有两个人站立伺候。先主生气地说：“朕心情烦躁不安，叫你们暂且退下，为什么又来故意惹恼朕呢？”呵斥他们也不退出。先主自己拿着玉柄麈尾斧起身去看，上面的是云长，下面的是益德。先主非常吃惊，说：“二位弟弟原来还在？”云长说：“臣不是阳间的人，而是阴鬼。因为一生不失信义，玉帝都下令任命为神，哥哥将要和兄弟相聚了。”先主拉住他们大哭。忽然惊醒，二位弟弟不见了，立即叫随从的人来看，当时正是三更。先主叹息说：“朕不久就要离开人世了！”于是派遣使者前往成都请丞相诸葛孔明、尚书令李严等人，连夜赶到永安宫，把大事托付给他们。孔明等人听到召唤，连夜赶来。当时先主的次子鲁王刘永、梁王刘理听说被召来，和孔明一起来到永安宫拜见先主。太子刘禅守在成都。
却说孔明到了永安宫，看到先主病危，慌忙在龙榻下跪拜。先主传旨，于是请孔明坐在龙榻上。近臣扶起先主，抚摸着他的手臂说：“朕自从得到丞相，成就了帝业，没想到智谋策略浅陋，不采纳丞相的话，自己招致失败，没脸回成都与丞相相见。如今病情已经危急，不得不请丞相托付大事。”说完，泪流满面。孔明也哭泣着说：“希望陛下好好保养龙体，以符合天下人的期望！”先主用眼睛看了一圈，只见马良的弟弟马谡在前面，先主让他们都暂且退下。先主让孔明重新坐下，然后问道：“丞相看马谡的才能怎么样？”孔明回答说：“这个人是当世的杰出人才。”先主说：“不是这样。朕看这个人，言语浮夸，超过实际才能，不能重用。丞相可要仔细考察他。”先主吩咐完，又召唤众大臣进来，于是要来纸笔写完遗诏，递给孔明然后叹息说：“朕不读书，只是粗略知道大概。圣人说：‘鸟将要死的时候，它的叫声是悲哀的；人将要死的时候，他说的话是善意的。’朕原本打算与爱卿们一同消灭曹贼，共同扶持汉室，不幸与爱卿们中途分别了。”说完，又对孔明说：“麻烦丞相将诏书马上交给刘禅，不要把这当作平常的话。凡事应该教导他！”孔明等人哭泣着拜倒在地说：“希望陛下调养龙体，我们都会竭尽全力，来报答陛下的知遇之恩。”先主请孔明起身，一只手掩面流泪，一只手握着他的手说：“朕如今要死了，有一句心里话要告诉你！”孔明说：“希望陛下不要隐瞒，臣恭敬地聆听。”先主哭泣着说：“你的才能胜过曹丕十倍，一定能够安定国家成就大事。如果继位的儿子可以辅佐，就辅佐他；如果他没有才能，你可以自己做成都的主人。”孔明听完，汗流满身，手脚不知如何是好，哭泣着拜倒在地说：“臣怎么敢不竭尽辅佐之力呢？愿意尽忠效死！”说完，用头叩地，两只眼睛流血。先主又请孔明坐在榻上。先主叫儿子鲁王刘永、梁王刘理上前，吩咐说：“你们都记住朕的话：朕死后，你们兄弟三人都要把丞相当作父亲。稍有怠慢，天地人都会诛杀你们这些不孝之子！”先主又对孔明说：“丞相请坐，朕的儿子拜你为父。”二王拜完，孔明说：“臣就是肝脑涂地，怎么能报答知遇之恩呢！”先主对李严等众多官员说：“朕已经把孤儿托付给丞相，让继位的儿子把他当作父亲对待。你们这些官员不要怠慢，不要辜负朕的期望。”先主又对赵云说：“朕与你在患难之中，相随到现在，没想到在这里分别。你要想想朕的旧交情，早晚照顾幼子，不要辜负朕的话。”赵云哭泣着拜倒在地说：“臣愿意效犬马之劳，来扶持国家！”先主又对众多官员说：“朕不能一一分别嘱咐，都希望你们保重爱护。”说完，驾崩。当时享年六十三岁，是章武三年夏季四月二十四日。
后来晋朝的平阳侯陈寿的史评说：
先主的宽宏坚毅、忠厚宽容，了解他人、对待贤士，大概有汉高祖的风范，英雄的气概。等到他把整个国家和幼子托付给诸葛亮，而内心没有二心，确实是君臣之间最公正无私的，是古今的美谈。权谋和谋略，比不上魏武帝，因此基业也比较狭小。然而他能受挫却不屈服，始终不居于人下，或许是揣度对方的度量必定容不下自己，不只是为了竞争利益，也是为了躲避灾祸罢了。
称赞说：
皇帝遗植，爱滋八方。别自中山，灵精是锺。
顺期挺生，杰起龙骧。始于燕代，伯豫君荆。
吴越凭刺，望风请盟。挟巴跨蜀，庸汉以并。
乾坤复秩，宗祀惟宁。蹑基履迹，播德芳声。
华夏思美，西伯其音。开庆来世，历载攸兴。
又过了很多年说：
昭烈帝在失败逃亡、辗转于汉水之南时，能够屈尊礼遇杰出的英雄，结交有识之士，挫败强敌，转败为功。在颠沛流离之际，仍不忘德义，真是美好啊！刘璋昏庸懦弱，刘备却侮辱并兼并了他的领土，从而拥有了巴、蜀之地，统治了一方。安乐公刘禅才能虽然属于中下等，但他委任贤能的丞相，与中原的魏国抗衡。等到姜维、黄皓掌权时，却只能束手就擒，成为俘虏，也是理所当然的！
宋代贤士又有诗说道：
涿郡生英杰，飘然迥不群。慈仁安万姓，情义动三军。
创业心尤重，求贤礼至勤。唐、虞堪比论，大度圣明君。
胡竹窗先生又有赞美先主的诗说：
日暮乾坤易动摇，中山原有旧根苗。规模尽可绍光武，道德真堪比帝尧。
势若苍龙离碧海，形如丹凤上青霄。老天若更留玄德，未许曹丕篡汉朝。
宇文景昭在担任成都尹时拜谒先主的庙称赞说：
燕南圣君，心存忠信。扫荡烟尘，亲冒血刃。
义逊荆州，抚安蜀郡。情动关、张，德崇尧、舜。
继汉华夷，代天休运。昭烈英风，赞之难尽。
徐雪庭在观看历史时，看到了托孤一事，于是作诗称赞道：
大厦将倾一木扶，非公孰可托遗孤？奇才真与伊、周并，洪量能超管、乐谟。
十倍曹丕人罕及，七擒孟获古应无。天心故把英雄殁，未得中原命已殂。
后人路过白帝城永安宫时有感而发作诗说：
三顾情勤两意投，托孤堪可继成周。至今白帝城边过，一度思君一泪流！
先主去世，文武官员极其悲痛。孔明等人护送先主的灵柩回到成都。后主刘禅出城迎接灵柩，将其安放在正殿之内。后主悲哀痛哭进行祭祀，下官也举行哀悼仪式完毕，打开宣读遗诏。遗诏说：
我刚得病的时候，只是腹泻罢了，后来又转成了各种病症，大概自己难以痊愈了。我听说“人到五十岁去世，不能称为夭折短命”。如今我六十多岁了，死了又有什么遗憾！只是挂念你们兄弟罢了。要努力，要努力啊！不要因为坏事很小就去做，不要因为善事很小就不去做。只有贤能和德行，才能够让人信服。你们的父亲德行浅薄，不值得效仿。你与丞相共事，要像对待父亲一样侍奉他，不要懈怠！不要忘记！你们兄弟要追求名声显达。这是我最后的嘱咐！最后的嘱咐！
群臣读完遗诏完毕，孔明于是向后主进言说：
我想到大行皇帝广施仁德树立德政，恩惠普施没有边界，苍天不怜悯，皇帝卧病在床长久拖延，本月二十四日忽然去世，臣妾们号哭，如同失去了父母。再看遗诏，事情以国家大事为重，举动适度有所增减；百官举行哀悼，满三天就脱掉丧服，到了下葬的时候再按照礼仪服丧；那些郡国的太守、国相、都尉、县令县长，三天后就脱掉丧服。臣诸葛亮亲自接受训诫，敬畏神灵，不敢违背。臣请求宣告下发遵照执行。
孔明说：“国家不能一天没有君主，请拥立继位的君主来继承汉朝的正统。”于是拥立刘禅即蜀汉皇帝之位，把章武三年改为建兴元年。刘禅字公嗣，当时十七岁。加封诸葛丞相为武乡侯，统领益州牧。后来八月，把先主安葬在惠陵，谥号为昭烈皇帝。尊奉吴皇后为皇太后，进入养老宫。给甘夫人谥号为昭烈皇后。大赦天下。
却说魏国军队探听到这件事，迅速报告到中原。近臣奏报给魏主，曹丕大喜说：“刘备已经死了，我没有忧虑了。为什么不趁着他们国中没有君主，起兵讨伐呢？”贾诩进谏说：“刘备虽然死了，必定托付给诸葛亮了。刘备善于用人，诸葛亮必定全心全意，扶持幼主。陛下不能仓促去讨伐。”正在说话的时候，忽然有一人从班列中激昂地站出来，大笑说：“不趁这个时候进军，还要等到什么时候？”众人看他，乃是河内温县人，复姓司马，名懿，字仲达，现任兵部尚书。曹丕大喜，于是向司马懿询问计策。不知道具体情况如何，且听下一回分解。