崇祯初年的几位依附魏忠贤的阁臣黄立极、施凤来等相继被弹劾而去职，朱由检以抽签的方式挑选新阁臣。
崇祯元年（1628年）十一月，刘鸿训因处置兵变令朱由检不满意而去职，老臣韩爌入为首辅，李标、钱龙锡等仍在内阁。
韩爌、李标、钱龙锡均属“东林党”派系的人物，他们积极协助朱由检定“钦定逆案”，恢复天启朝被迫害的东林党人的名誉。
因此他们主持的内阁号称“东林内阁”，从而形成了“东林大盛”的局面。
另一方面，朱由检亦留下礼部尚书温体仁、礼部右侍郎周延儒、吏部尚书王永光、兵部侍郎申用懋等非东林党的官员，以制衡东林党的势力，这四人被东林党称为“四凶”。
在朝堂之外，崇祯初年最大的难题是收复被后金占据的辽东。
朱由检将这一重任交给了曾在天启末年相继取得宁远大捷和宁锦大捷的原任辽东巡抚袁崇焕。
袁崇焕此前因私下议和与不救锦州而被弹劾，不得已辞职返乡。
天启七年（1627年）十一月十九日，朱由检就起用袁崇焕为都察院左都御史、管兵部添设右侍郎事。
崇祯元年（1628年）四月初三日，朱由检以袁崇焕取代王之臣，任兵部尚书兼右副都御史、督师蓟、辽、登、莱、天津等处军务。
七月十四日，朱由检在平台当着群臣的面召见袁崇焕，袁崇焕提出了“五年平辽”的目标，并请求朱由检授予他便宜行事之权。
朱由检大喜过望，表示：“五年灭奴，便是方略。朕不吝封侯之赏，卿其努力以解天下倒悬之苦，卿子孙亦受其福。”
钱龙锡等四名阁臣亦称赞袁崇焕是“奇男子”。
随后，袁崇焕又请求吏部和兵部的用人、户部的转饷、工部的制造都要配合自己，也不可听信谗言，朱由检亦一一应允，指示各部尚书配合袁崇焕，允诺不听信任何谗言，又赐给袁崇焕尚方宝剑，随后袁崇焕前往关外前线。
袁崇焕到任后，整顿防务，委任祖大寿守锦州、何可纲守宁远、赵率教守山海关，对外联络明朝藩属哈剌慎朵颜三十六家（原朵颜卫），开市给赏，加以安抚。
崇祯二年（1629年）六月初五日，袁崇焕以先斩后奏的方式杀东江总兵毛文龙于双岛，接着上疏请罪。
朱由检起初得知毛文龙被杀，感到十分震惊，转而觉得毛文龙已死，不能复生，而对袁崇焕的“五年平辽”仍抱希望，所以非但不加责备，反而“优旨褒答”。
同年十月下旬，后金大汗皇太极在西征蒙古途中决定掉头攻打明朝，兵分三路突破大安口等处长城关隘，山海关总兵赵率教战死于遵化，袁崇焕率关宁军从宁远回防蓟州镇，亦堵截失败，后金军于十一月二十日兵临北京城下，是为己巳之变。
袁崇焕率军救援北京，在广渠门外与后金军激战，迫使后金军退却。
十一月二十三日，朱由检在平台召见袁崇焕、满桂、黑云龙等将领及兵部尚书申用懋等。
袁崇焕穿着青衣玄帽入宫，强调形势严峻，袁崇焕又请率兵入城，朱由检不许，赐给他貂裘和银盔甲后结束这次召见。
大约与此同时，温体仁已上密疏弹劾袁崇焕通敌 ，据说皇太极也使用了反间计，让被俘的明朝太监听到汉人将领鲍承先、高鸿中等谈论袁崇焕里通后金之事，然后放回北京。
十二月初一日，朱由检再次召见袁崇焕及满桂、祖大寿等时，就斥责袁崇焕：“尔擅杀大帅，以至今日。今又不能扞患御侮，则平日恢复之言何在？”命锦衣卫将他逮捕入狱。
同时，朱由检派孙承宗安抚东奔的关宁军，并以梁廷栋、满桂分别为文武经略，替代袁崇焕。
十二月十七日，朱由检命满桂出击永定门外的皇太极大军，反遭重创，满桂阵亡。
皇太极亦意识到拿不下北京，便在留下表达议和之意的书信后及时撤军，崇祯三年二月十六日从董家口出塞。
己巳之变是继庚戌之变后明朝京畿所受到的又一次重大威胁，朱由检追究有关官员的责任，兵部尚书王洽死于狱中，蓟辽总督刘策、山西巡抚耿如杞、总兵张士显等文武大员被杀。
八月十六日，朱由检数落袁崇焕“付托不效、专恃欺隐”以及给哈剌慎卖粮从而间接支援后金、图谋议和、纵敌不战、遣散援兵等罪状，将他凌迟处死。
袁崇焕获罪后，先前支持过他的钱龙锡、韩爌遭到史??、高捷等亲温体仁的言官弹劾，相继去职，李标、成基命虽继任首辅，亦不能久安于位，先后辞任。
东林党的势力一落千丈，周延儒、温体仁入阁主政。
崇祯年间，小冰河期进入比较严重的阶段，引发灾荒频繁、粮食歉收，西北和中原受灾尤甚。
而田赋加派依然不减，造成社会矛盾的激化。
崇祯元年，遭受大旱的陕西澄城爆发王二起义，他们杀死知县、啸聚山林，拉开明末农民战争的序幕。
陕西各地走投无路的农民与边镇逃兵、被裁撤的驿卒等合流，纷纷揭竿而起。
这些起义者各自为战、流动性强，所以被统治阶级称为“流寇”。
崇祯二年四月，朱由检任命杨鹤为陕西三边总督，接替已故的武之望，负责处理陕西民变。
朱由检对于民变采取以抚为主、以剿为辅的方针。
杨鹤贯彻朱由检的这种方针，陆续招安了一批起义者，其中最大的成果是崇祯四年招安神一魁。
但由于根本的社会矛盾没有解决，所以许多起义者在接受招安后因得不到有效安置而重新起义，神一魁就不到一个月即“复叛”。
朱由检闻讯震怒，于九月二十三日下令逮捕杨鹤，将他遣戍袁州，代之以主剿的延绥巡抚洪承畴出任陕西三边总督，要求陕西督抚“鼓励道将，速图剿定”。
在洪承畴等的大力镇压下，陕西的各路起义军在崇祯五年冬转战山西。
朱由检以曹文诏节制秦、晋诸将。
一年后，各路起义军又成功实现“渑池渡”，转进河南，攻城略地。
朱由检于崇祯七年正月任命延绥巡抚陈奇瑜为五省总督，全权负责镇压起义，又起用大名道卢象升为郧阳抚治，把守起义军最有可能进入的川、陕、豫、楚四省交界地带。
在卢象升等的镇压下，高迎祥、李自成等部起义军退回陕西，于崇祯七年六月被困于兴安南面的车厢峡，陷入绝境，然而陈奇瑜接受贿赂，主张招安，反而让起义军成功逃脱，朱由检转而命洪承畴兼任五省总督。
不久，明朝皇室发祥地凤阳在崇祯八年正月被扫地王、太平王等部起义军攻陷，明朝祖陵被烧。
朱由检闻讯后，暂停经筵，穿着素服到太庙祭告祖宗之灵，命百官修省，并处死凤阳巡抚杨一鹏。
面对起义军日益壮大、流动作战的局面，朱由检于同年八月新设五省总理的差使，由已升任湖广巡抚的卢象升兼任，与五省总督洪承畴互相配合。
洪承畴负责西北，卢象升负责东南，次年又起用孙传庭为陕西巡抚，在三人通力合作之下，明军在崇祯九年七月擒获起义军中势力最强的闯王高迎祥，使“剿局”有所改观。
明朝与后金的战事也在持续。皇太极在己巳之变撤退时，曾占领关内的遵化、永平、迁安、滦州四城，此四城于崇祯三年五月被督师孙承宗收复，是为遵永大捷。
皇太极遂转换灭明方略，不再直接攻打北京，而是一面拔掉明军在辽西的据点，一面屡次派兵入塞掠夺。
崇祯四年十一月，明军在辽西的最前沿——大凌河城陷落，孙承宗引咎去职。
更严重的事态是吴桥兵变，山东登、莱地区士兵孔有德、耿仲明等在支援大凌河城途中哗变，回到登州、莱州，挟持登莱巡抚孙元化抗拒朝廷。
兵变到崇祯六年二月才平息，但孔有德、耿仲明等成功突围，投奔皇太极，不仅引后金兵攻陷旅顺，更将红夷大炮的技术传到后金，后金由此开发出汉人炮兵与满蒙步骑兵协同作战的战术，使明军更加吃力。
崇祯七年和崇祯八年，后金军在西征蒙古察哈尔部的过程中两次入塞掠夺，横行宣府、大同及山西腹地。
崇祯九年四月，皇太极称帝，国号大清，年号崇德，正式建立了一个与明朝分庭抗礼的政权。
随即他又派兵入塞大掠京畿，史称丙子之变。
清军如入无人之境，在九月掠夺了十八万人畜后出塞，途中还留下“各官免送”的羞辱性木牌。
兵部尚书张凤翼下狱后自杀，朱由检于十月十三日起用正在守制的杨鹤之子杨嗣昌为兵部尚书 ，崇祯十一年六月拜为礼部尚书兼东阁大学士，仍管兵部事 ，将解决内忧外患、中兴大明王朝的希望寄托在他身上。
杨嗣昌提出的对付起义军的战略是“四正六隅十面网”，由五省总督和五省总理负责剿杀。
五省总督仍然是洪承畴，而之前的五省总理卢象升自丙子之变后就调任北方，接替他的王家祯是无能之辈，杨嗣昌推荐平息海盗有功的两广总督熊文灿出任五省总理。
到了崇祯十一年，这种战略收到一定成效，西北面的起义军在洪承畴和孙传庭的镇压下被消灭殆尽，李自成在同年十月率18骑逃入商洛山中。
东南面的起义军中势力最大的张献忠部于四月接受熊文灿招安，仍据守谷城。
十一月，另一支东南面的起义军罗汝才部也在均州投降，其他东南面的起义军或降或逃，农民战争陷入低谷。
杨嗣昌所提出的对清方针则是议和优先，以便腾出手来解决农民起义，此事由辽东巡抚方一藻和监军太监高起潜秘密进行，但因事机泄露，引发群臣反对，议和之事便被拖延，皇太极亦于崇祯十一年九月第五次发兵入塞，京畿告急，是为戊寅之变。
朱由检急调洪承畴、孙传庭入援，然而依然拿清军无可奈何。
清军长驱直入山东腹地，攻陷58座城池、俘虏四十六万人畜，到崇祯十二年三月才从容出塞。
清军此次入塞对明朝的战略格局有重大影响，卢象升战死、孙传庭下狱，洪承畴调任蓟辽总督，率领陕西精锐之师在松山、锦州一线防范清军，这给濒临绝境的李自成以喘息的可乘之机。
张献忠也利用熊文灿的昏庸，于五月再举反旗。
九月，朱由检派杨嗣昌督师围剿张献忠，起初指挥左良玉在川东玛瑙山打了胜仗，但其后连战连败。
李自成听说张献忠起兵谷城后，赶往会合，不久分手，从湖广转进四川，再由四川转进河南，于崇祯十四年正月攻陷洛阳，杀死皇叔福王朱常洵。
二月，张献忠破襄阳，杀襄王朱翊铭。
杨嗣昌听说洛阳、襄阳陷落、二王被杀的消息，于三月忧惧而死（一说自杀）。
朱由检对杨嗣昌之死感到惋惜，并未追究其责任，反而杀了被认为配合杨嗣昌不力的原任陕西三边总督郑崇俭。
接着，朱由检以陕西三边总督丁启睿为督师，继续围剿李自成、张献忠。
崇祯十四年以前，内外局势虽然对明朝愈发不利，但尚未失控。
崇祯十四年以后，内外局势急转直下，明朝加速滑向崩溃的边缘。
河南地区自崇祯以来“竟无乐岁，旱蝗相继，灾异频仍”，崇祯十二年以后趋向严重，崇祯十四年更是发生“大饥疫”，到六月“死者无算”。
在这种情况下，大量饥民加入李自成的队伍，使其不断壮大，开始被称为“闯王”，牛金星、宋献策等知识分子也投奔李自成。
崇祯十四年二月，李自成攻打河南省城开封，丁启睿借口在打张献忠而不救开封，朱由检便起用平定奢安之乱有功的傅宗龙为陕西三边总督，率川陕兵两万驰援开封，李自成放弃攻打开封，转而袭击傅宗龙，于九月擒杀傅宗龙于项城。
十二月，李自成与罗汝才再攻开封，朱由检提拔陕西巡抚汪乔年为陕西三边总督，驰援开封，崇祯十五年二月，李自成又擒杀汪乔年于襄城。
朱由检被迫放出关在狱中的孙传庭，拜为陕西三边总督。
夏，李自成第三次围攻开封，并在朱仙镇之战中歼灭督师丁启睿、保定总督杨文岳等所率援军，朱由检催孙传庭出师救援。
九月，黄河堤溃，开封城毁，李自成不再进攻开封。
十月，孙传庭出潼关，兵败郏县，退回关内，李自成于闰十一月攻陷汝宁，杀杨文岳，控制河南大部，继而转战湖广。
一度被丁启睿等压制的张献忠也再次活跃于南直隶，五月攻陷庐州，七月破黄得功、刘良佐部于六安，崇祯十六年初转进湖广。
对清的战局也在恶化，皇太极为了入关，连年侵扰松山、锦州等辽西堡垒。
崇祯十三年七月，洪承畴率五万人从宁远驰援祖大寿驻守的锦州，与清军激战后败退。
崇祯十四年，洪承畴又屡次出关救援，打退了清军的进攻，但锦州仍然在清军的包围之中。
随着内外两线战事的大溃败，明朝覆亡之象显现，朝野人心亦日渐离散。
崇祯十六年（1643年）正月初一日，朱由检照例到皇极殿接受朝贺，而文班只有内阁首辅周延儒一人，武班只有一名勋臣。
朱由检命开门，进来的朝臣太少，过了许久才陆续有朝臣匆匆赶来，凑够了百官中一半多一点的人数，这才勉强举行朝贺礼。
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