明世宗执政中期，朝政日渐腐化，由于国家承平日久，明世宗逐步丧失进取精神，日益腐化，滥用民力大肆兴建， 议大礼的成功，使世宗获得在宗法上的正统地位。
与此同时，他还要借助道教来神化自己。
而且明世宗迷信方士、尊崇道教，好长生不老之术，方士、道士们利用明世宗梦想长生不死和灵瑞现象的迷信，屡行诈骗之术，愚弄明世宗，使每年不断修设斋醮，造成巨大的靡费。
明世宗一改诸帝佛、道兼崇的习惯，而专奉道教，压制佛教。
他对道教的崇信主要是迷信其斋醮方术，同时为了神化自己，他还为自己和父母加封道号。
随着杨廷和的去职和大礼议的升级，明世宗的崇道活动也随之升温。
斋醮的内容自祈雨雪、禳旱涝、祛病除灾以至求嗣延年，抗倭御虏几乎无所不有。
他还赐给入直大臣道教冠服，百官斋醮时，派御史纠仪，派亲信察其不虔者。
世宗对道教方术十分迷信，道士邵元节、陶仲文皆以祈禳祓除获幸，宠遇不衰。
段朝用以烧炼术进，胡大顺以吕祖“三元大丹”进，其他以丹法秘术进者不可胜数，往往以此瞬息宝贵。
明世宗还仿效宋徽宗故事，为自己和父母加封道号，直接神化自己，又自号“雷轩”，“天池钓叟”。
嘉靖十九年（1540年），太仆卿杨最以谏监国议且直言求仙之荒谬。
最终结果为：“杖死。廷臣震慑，大臣争谄媚取容，神仙祷祀日亟”。
在明世宗的高压下，直谏之风渐息，一时“谄风滔天”。
史称“古今献诗颂圣者……惟世宗朝最为繁夥”。
可见明世宗对得宠的道士多赐以高官厚爵，百官的荣辱进退也往往取决于是否虔心奉道；对于直言批评朝政得失的官员，则残酷打击。
嘉靖二十一年（1542年）十月，十几个宫女以杨金英为首，决心要害死明世宗，后失败，史称“壬寅宫变”。
事后，明世宗便搬到西苑的万寿宫，不敢住在紫禁城的寝宫里。
宫婢之变后，明世宗把转危为安归功于事玄之效，更加热衷于斋醮祈祷。
他躬服道教衣冠，“以为祈天永命之事”；后妃宫嫔“皆羽衣黄冠，诵法符咒，无间昼夜寒暑”。
嘉靖晚期，边事废弛，吞没军饷，倭患渐起。
在嘉靖年间，“南倭北虏”始终是明朝的祸患。各地也爆发多起民变。此时东南沿海工商业发展起来，而海禁依然厉行，沿海民众和王直集团与朝廷的斗争非常引人注目。
嘉靖二年（1523年）爆发了“争贡之役”，此后沿海治安多次陷入危机，明朝遂宣布中断一切贸易。
期望以围堵的政策来减轻倭寇的威胁，但也断绝许多贸易产业链相关从业人员的生计，致使贸易地下化，商业纠纷无从解决，遂转成武力报复，倭寇之乱不减反增，造成“嘉靖倭乱”。
嘉靖三年（1524年），以后爆发多起大同兵变，嘉靖十四年（1535年）爆发辽东兵变，又发生广宁兵乱。
在长城以北，蒙古鞑靼部首领俺答汗不断寇边，兵力动辄数万，甚至数十万，明王朝的腐败军队根本抵挡不住蒙古的骑兵。
嘉靖十九年（1540年）正月，吉囊袭扰大同，杀明朝指挥周岐。
六月，瓦剌部袭扰边塞。
七月，吉囊入寇万全右卫，总兵官白爵在宣平迎击，将其击败。
嘉靖二十二年（1543年）春，俺答多次入塞袭扰。
八月，俺答汗进犯延绥。
十月，朵颜入寇，杀守备陈舜。
嘉靖二十五年（1546年），俺答称汗，遣使议和并求通贡，明世宗屡次拒绝。
嘉靖二十八年（1549年），明朝政府首次把王直集团骚扰沿海地区称为“倭人入寇”。
嘉靖二十九年（1550年）六月，为武力逼迫明世宗答应互市，俺答率军犯大同，总兵官张达和副总兵林椿皆战死。
因贿赂严嵩子严世蕃而任宣大总兵的仇鸾惶惧无策，以重金贿赂俺答，使移寇他塞，勿犯大同。
八月，俺答移兵东去，八月十四日，入古北口，杀掠怀柔﹑顺义吏民无数，明军一触即溃，俺答长驱入内地，营于潞河东二十里之孤山、汝口等处，京师戒严。
明世宗急集兵民及四方应举武生守城，并飞檄召诸镇兵勤王。
俺答兵在城外自由焚掠，凡骚扰八日，于饱掠之后，得到明朝通贡的允诺，仍由古北口退去，史称“庚戌之变”。
事后，严嵩又杀执行他的命令的兵部尚书丁汝夔以塞责。
俺答以武力成功逼使明世宗答应开市，但北部边境蓟辽地区的滋扰直到嘉靖三十二年（1553年）方消停。
葡萄牙人于嘉靖三十二年（1553年）取得入居澳门的特权。
嘉靖三十四年（1555年），来自日本的仅有53人的倭寇从浙江绍兴上虞县登岸的，洗劫浙、皖、苏三省，攻掠芜湖、太平等州县二十余处，直逼留都南京城下， 横行80余日，杀死杀伤官兵四五千人。
嘉靖三十九年（1560年）爆发振武营兵变。
嘉靖四十年（1561年），戚继光率戚家军等在台州九战九捷，歼入寇台州之敌。
此后，戚、俞联合，基本肃清福建、浙江倭寇。
嘉靖四十四年（1565年），戚继光与俞大猷二军配合，击灭盘踞在广东、南澳的倭寇，东南沿海的倭寇最后荡平。
嘉靖中后期，明世宗宠信奸臣严嵩，造成了很大的恶劣影响。
嘉靖二十一年（1542年），明世宗提拔年过六十的严嵩入阁，加少傅兼太子太师、谨身殿大学士，后改少师、华盖殿大学士。
嘉靖二十七年（1548年），严嵩诬害夏言，明世宗准其再任内阁首辅，因而严嵩专擅国政近十五年之久。
明世宗崇道斋醮追求长生来说，严嵩为了媚上，他还是全力以赴地去做，不管花多大的人力、财力、物力，都在所不惜。
其中单是营建，斋宫秘殿并时而兴，工场二三十处，役匠数万人，军称之，岁费二三百。
经费不敷，乃令臣民献助；献助不已，复行开纳，劳民伤财，视武宗过之。
当时明王朝的太仓岁入只有二百万两，而斋宫秘殿等的营建，岁费竟至二三百万，这是一个多么惊人的数字，对此，严嵩实难辞其咎。
嘉靖三十一年（1552年），严嵩相继除去了政敌夏言、仇鸾，朝中一时无与匹敌，但他深知世宗对大臣的猜忌心理，为了保住他的权位，他对所有弹劾他的官僚都施以残酷的打击，轻者去之，重者致死。
嘉靖三十二年（1553年），在没有确立太子的情况下，明世宗安排裕王朱载坖、景王朱载圳婚事，诏于各府举行婚礼。
嘉靖四十年（1561年），明世宗居住的永寿宫发生火灾，明世宗暂时住到了玉熙殿，但是这里地方太小，于是明世宗想营建新宫殿。
他问严嵩的意见，严嵩请求他到南宫居住，因南宫为明英宗为太上皇时所居住的处所，所以明世宗很不乐意。
然后问徐阶，徐阶请求重修永寿宫。
后来由他主持建造成万寿宫，明世宗搬了进去。
徐阶因此加封少师，兼支尚书俸，而严嵩渐渐被皇帝冷落。
嘉靖四十一年（1562年），邹应龙告发严嵩父子，明世宗下令逮捕严世蕃，勒令严嵩退休，徐阶则取代严嵩为首辅。
嘉靖四十四年（1565年）三月，严世蕃被杀。
随着明世宗年龄增大加之长期服用有砒霜，水银，雄黄，朱砂的丹药，明世宗的身体每况愈下。
嘉靖四十四年（1565年）正月，方士王金等伪造《诸品仙方》《养老新书》，制长生妙药献明世宗。
嘉靖四十五年（1566年）二月，户部主事海瑞上《治安疏》，严厉批评明世宗妄想长生，无父子、君臣、夫妇之情，称“天下人不直陛下久矣”。
又称如皇帝“一旦翻然悔悟，日御正朝，与宰相、侍从、言官讲求天下利害，洗数十年之积误，置身于尧、舜、禹、汤、文、武之间”，“天下何忧不治，万事何忧不理，此在陛下一振作间而已”。
明世宗大怒，命左右“趣执之，无使得遁”，司礼监掌印太监黄锦在旁说：“此人素有痴名。闻其上疏时，自知触忤当死，市一棺，诀妻子，待罪于朝，僮仆亦奔散无留者，是不遁也。”
明世宗默然，留中不发数月，海瑞下锦衣卫狱。
嘉靖四十五年（1566年）十二月十四日，明世宗去世于乾清宫，年60岁。
明世宗去世后，遗诏裕王朱载坖继位，改元隆庆。
奉先帝世宗皇帝遗诏，“存者召用，殁者恤录，见监者即先释放复职”。
对于文官集团，明世宗通过大礼仪之争为其父母争名，加强皇权，打击文官势力，迅速摆脱了杨廷和的控制。
重新建立了嘉靖初期政坛新的人事格局。
整顿翰林院各项积弊，为了提高内阁大学士的行政能力，让内阁有了密奏专权，看似是权力提升，但几任内阁大臣都被他牢牢的捏在手里。
明世宗从正德朝接受的最主要的教训就是防止宦官权力的膨胀。
他撤回天下镇守内臣，基本不曾再设；宦官犯罪，则鞭挞至死，陈尸示戒。
这并不是说宦官在政治舞台上丧失了作用。
在某些问题上，甚至于对辅臣的评价，世宗都仍受到宦官的影响。
严嵩与夏言的斗争，在一定程度上就是由宦官所进之言决定胜负的。
明世宗也比较注意以人品和才干选拔官员。
他多次降旨，要两京大臣、科道及在外抚按官询访贤才。
明世宗整顿朝纲还包括整顿朝仪。
某御史弹劾某官员在奏事时咳嗽失仪，世宗认为，此人并非故意不敬，可以不追究。
同时，他又说了“近来屡次下旨禁肃朝仪，廷臣有许多故意失态的”。
禁城内不许吐唾，明初有规定，世宗把这一条提到禁肃朝仪的高度。
嘉靖初年，明世宗在四郊新建了地坛、日坛、月坛。
他将敬万神的天坛改为只敬天神，并兴建地坛、日坛、月坛，整个北京城被放置于一幅八卦图之中：南侧为天属乾卦，北侧为地属坤卦，东侧为日属离卦，西侧为月属坎卦。
痴迷于道教的嘉靖还在皇城内大规模营造道教宫观，遗憾的是绝大多数宫观没有保存到今天。
嘉靖三十二年（1553年），明世宗又决定利用元大都土城遗址，四面环绕修筑京城外郭城。
最初规划的外城长七十里，东西十七里，南北十八里，设城门十一座、敌台一百七十六座，西直门外和通惠河设置水闸两处，其他低洼地带设置水关八处。
由于工期浩大，在严嵩的建议下改为先修筑南面，将正阳门外的大片繁华市区包入，得到明世宗的许可。
后因用兵频繁，再加上1557年紫禁城大火灾后将财力物力集中于宫殿的重建，因此外城一直没有再筑。
嘉靖四十三年（1564年）增筑外城各城门的瓮城。
嘉靖中期以后，东南沿海海贼，倭寇活动更加猖獗，卫所海防体制无法应对严重的局势，军事改革势在必行，戚继光，俞大猷等先后招募，编练新军，在沿海建立水寨，打击倭寇。
在东南沿海，海防十分空虚，一些重要地段的士兵仅有原额的三分之一，战船十存一二，致使日本海盗大举进犯。
仅嘉靖三十一年（1552年）以后的三四年间，江浙军民被倭寇杀害的就有数十万人。
所以，明世宗在位的四十多年间，是东南沿海倭患最为严重的时期。
最后东南沿海的抗倭斗争取得了决定性的胜利，并涌现了胡宗宪、戚继光、俞大猷等着名抗倭将领，成功扞卫了帝国海疆安定，有力打击和扑灭了倭寇侵扰和海盗疯狂掠夺行为。
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