曹操兴兵西征，将兵力分为三个部分：前部由夏侯渊和张合担任先锋；曹操自己统领众将领坐镇中军；后部则由曹仁和夏侯惇负责押运粮草。很快有细作将消息传入汉中。
张鲁与其弟张卫商讨如何应对敌军。张卫建议：“汉中地势最为险要的地方非阳平关莫属。我们可以在关隘左右，依山势和林地布下十多个营寨来迎战曹军。兄长您在汉宁坐镇，多调拨些粮草以备不时之需。”张鲁采纳了这个建议，随即派遣大将杨昂和杨任与其弟张卫即刻启程。
军队到达阳平关后迅速安营扎寨，夏侯渊和张合的前锋军也紧随其后抵达。当他们得知阳平关已有防备时，便在离关十五里的地方扎营。当晚，由于行军劳累士兵们都已疲惫不堪，纷纷歇息下来。
然而就在深夜时分，突然寨后火光冲天而起，杨昂和杨任两路兵马杀来劫营。夏侯渊和张合匆忙上马迎战，但四面八方涌入的敌军让他们陷入了困境，曹军大败逃回并向曹操报告了战况。
曹操愤怒地责备夏侯渊和张合说：“你们两人都是行军多年的老将了，怎会不知‘长途行军士兵疲惫时应防范劫营’的道理？为何不提前做好准备？”他本欲斩此二人以严明军纪，但在其他将领的求情下最终作罢。
第二天曹操亲自率兵担任前锋去探索地形，在看到山势险峻、林木茂密的复杂地形后担心有埋伏，便决定退回营寨。他对许褚和徐晃两位将领说：“如果我早知道这里地势如此险恶就不会轻易起兵前来了。”但许褚鼓励他说：“既然已经来到这里，主公您就不能惧怕辛苦。”
第二天曹操骑上马只带着许褚和徐晃两人去察看张卫的营寨布局。当他们转过一个山坡时远远地望见了张卫的营寨。曹操正挥鞭指着营寨对两位将领评价其坚固程度时，突然从背后传来一声呐喊箭矢如雨点般射来。杨昂和杨任分两路杀了过来。
曹操大惊失色之际许褚大喊道：“我来抵挡敌将！徐公明你要保护好主公！”说完提刀跃马冲向前去与杨昂和杨任交战。杨昂和杨任无法抵挡许褚的勇猛纷纷败退而去其余士兵也不敢再上前。徐晃则保护着曹操逃过了山坡与前来接应的夏侯渊和张合会合成功击退了敌军救回了曹操并安全返回了营寨。
战后曹操对四位将领进行了重赏。自此之后两军对峙了五十多天都未曾交战。一天曹操下令撤军贾诩问其原因他说：“我估计敌军每天都在严阵以待我们难以迅速取胜。所以我打算以撤军为名让敌人放松警惕然后再派遣轻骑兵抄袭他们的后路这样必定能够战胜他们。”贾诩称赞道：“丞相真是神机妙算啊！”
于是曹操命令夏侯渊和张合各自率领三千轻骑兵分兵两路从小路抄袭阳平关的敌军后方同时他自己则带领大军拔营起寨作势撤退。杨昂得知曹军撤退的消息后请求与杨任商议想要乘胜追击但杨任谨慎地说：“曹操诡计多端我们不知道他的真实意图所以不能轻易追击。”然而杨昂却坚持要追击说：“如果你不愿意去那我就自己去！”杨任苦劝无果。
最终杨昂带着五寨的全部军马前去追击只留下少量士兵守寨。然而当天大雾弥漫视线极差杨昂的军队在半路上迷失了方向无法继续前行只得暂时驻扎下来。
另一方面夏侯渊的一路兵马在抄过山后发现大雾弥漫且听到人喊马叫的声音担心有埋伏于是加快行军速度却误打误撞地走到了杨昂的空寨前。守寨的士兵听到马蹄声误以为是杨昂的军队回来了便开门让他们进入。结果曹军一拥而入发现是空寨后便放火焚烧了营寨。五寨的士兵看到火光四起都纷纷弃寨而逃。
等到大雾散去杨任率领援军赶来救援与夏侯渊交战不久张合的兵马也赶到了现场。杨任杀出一条大路逃回了南郑而杨昂想要回撤时却发现自己的营寨已经被夏侯渊和张合占领而曹操的大军也紧随其后赶来了。在两路夹攻之下杨昂四面无路只得硬着头皮突围结果正好撞上了张合两人交手不久杨昂便被张合斩杀于马下。
败逃的士兵们纷纷逃回阳平关向张卫报告了战败的消息。原来张卫在得知杨昂和杨任战败以及各营失守的消息后已于半夜时分放弃了阳平关逃回了汉中。就这样曹操顺利地占领了阳平关以及周边的各个营寨。
张卫和杨任回去见张鲁，张卫说因为两位将军失去了关隘口，所以无法守住关口。张鲁听后非常生气，想要斩了杨任。但杨任辩解说，他曾建议杨昂不要追击曹操的军队，但杨昂没有听从，才导致了失败。他请求再次带领军队去挑战曹操，并发誓如果不能取胜，就愿意接受军法处置。于是，张鲁让他立下了军令状，杨任便带着两万军队离开了南郑，去建立营寨。
曹操得知这一消息后，命令夏侯渊带领五千军队前往南郑路上进行侦察。正好遇到了杨任的军队，两军随即摆开了阵势。杨任派部将昌奇出马与夏侯渊交锋，但昌奇很快就被夏侯渊一刀斩于马下。接着，杨任亲自挺枪出马与夏侯渊交战，两人打了三十多个回合，不分胜负。夏侯渊假装败走，杨任紧追不舍，结果被夏侯渊用拖刀计斩于马下。曹操的军队大获全胜，随即进军直抵南郑，并在那里建立了营寨。
张鲁得知消息后非常惊慌，聚集文武商议对策。阎圃向他推荐了一个人，说这个人可以敌得过曹操手下的所有将领。这个人就是南安庞德。张鲁听后大喜，立刻召见庞德，并对他进行了丰厚的赏赐。他拨给庞德一万军队，命令他出战曹操。在离城十多里的地方，庞德的军队与曹操的军队相遇了。庞德出马挑战，曹操深知庞德的勇猛，于是嘱咐诸将要与庞德缓斗，以消耗他的体力，然后再擒住他。张合、夏侯渊、徐晃等将领先后出战，但都很快就退了下来。最后，许褚与庞德大战五十多个回合也退了回来。庞德力战四将，毫无惧色，让曹操非常欣赏。
曹操与众将商议如何得到庞德的投降。贾诩建议利用张鲁手下的谋士杨松的贪婪本性，暗中送给他金帛财物，让他在张鲁面前诬陷庞德。曹操同意了这个计划，并选派了一个精细的军校去执行这个任务。这个军校扮作张鲁的士兵混入了南郑城。
第二天，曹操先派遣夏侯渊和张合两支军队远去埋伏，然后让徐晃出战挑战庞德。徐晃与庞德交战不久就败走了，庞德率军追击，夺得了曹操的营寨，并设宴庆贺。然而，在当夜二更之后，曹操的三路军队齐来劫寨，庞德措手不及，只得逃回城中。这时，扮作张鲁士兵的军校已经混入了城中，并向杨松传递了曹操的密信和金甲为信物。
杨松收到密信和金甲后大喜过望，并决定按照曹操的意愿行事。他连夜入见张鲁诬陷庞德受了曹操的贿赂而故意卖阵。张鲁听后大怒并要斩庞德，但阎圃苦劝张鲁才作罢，不过仍然要求庞德明日出战必须取胜否则必斩。然而庞德此时已经对张鲁失去了信心，他抱恨而退。
第二天曹操的军队攻城时庞德引兵冲出迎战许褚。许褚诈败引诱庞德追赶，曹操则在山坡上呼唤庞德投降。庞德考虑到抓住曹操可以抵得上一千员上将的功劳于是飞马上坡结果被曹操预先设置的陷坑捉住。曹操下马亲自为庞德解缚并询问他是否愿意投降，庞德考虑到张鲁的不仁决定投降曹操。曹操亲自扶庞德上马并一起回到大寨中故意让城上的人看到，这使得张鲁更加相信杨松的话认为庞德已经投降了曹操。
次日，曹操从三个方向竖起云梯，发射炮弹进行攻打。张鲁看到形势已极为不利，与弟弟张卫商议对策。张卫建议：“我们放火焚烧所有的仓库和官府，然后逃往南山，去守卫巴中。”但杨松却提议：“不如直接开门投降。”张鲁犹豫不决。张卫坚持说：“只要烧了就行。”然而张鲁回应：“我本来就想归顺国家，只是意愿尚未传达。现在不得已要逃亡，但仓库和官府都是国家的财产，不能毁坏。”于是他们决定封锁所有仓库。
当晚二更时分，张鲁带领全家老小从南门突围。曹操下令不要追赶，率军进入南郑城。看到张鲁封锁的仓库，曹操心生怜悯，于是派人前往巴中劝张鲁投降。张鲁有意投降，但张卫却坚决反对。杨松则秘密写信给曹操，请求他进兵，并承诺作为内应。曹操得到信后，亲自率军前往巴中。
张鲁派弟弟张卫领兵迎战，与许褚交锋。结果张卫被许褚斩于马下。败军回报给张鲁，张鲁本想坚守，但杨松劝他：“现在如果不出战，就是坐以待毙。我来守城，主公应该亲自出战决一死战。”张鲁听从了建议。尽管阎圃劝阻张鲁不要出战，但张鲁没有听从，率军出城迎战。然而还未交锋，后军就已经逃跑，张鲁急忙撤退，但曹操的追兵已经赶到。张鲁逃到城下，杨松却紧闭城门不让他进。张鲁无路可走，曹操从后追来大喊：“为何不早点投降！”于是张鲁下马投降。
曹操非常高兴，并念及张鲁封存仓库的诚意，以优厚的礼仪相待。他封张鲁为镇南将军，阎圃等人都封为列侯。至此汉中地区完全平定。曹操下令在各郡设立太守和都尉，并大赏士卒。然而杨松因卖主求荣被立即在市曹斩首示众。后人有诗叹曰：“妨贤卖主逞奇功，积得金银总是空。家未荣华身受戮，令人千载笑杨松！”
曹操已经得到东川后，主簿司马懿建议说：“刘备用欺诈手段夺取了刘璋的益州，蜀地百姓尚未归心。现在主公已经得到汉中，益州必然震动。可以迅速进兵攻打蜀地，他们势必会瓦解。智者贵在把握时机，现在正是时候。”曹操叹息道：“人们总是苦于不知足啊，已经得到陇地了，还想再得到蜀地吗？”刘晔却说：“司马仲达说得没错。如果稍有迟缓让诸葛亮以治国之才为相、关羽、张飞等勇冠三军之将为辅稳定蜀民、据守关隘那我们就难以攻克了。”但曹操说：“士卒们远道而来已经很劳苦了，应该让他们得到休息。”于是决定暂时按兵不动。
与此同时西川的百姓听说曹操已经夺取了东川都非常惊恐担心他也会来攻打西川。刘备得知这一消息后请诸葛亮商议对策。诸葛亮说：“我有一计可以让曹操自己退兵。”刘备问是何计策诸葛亮答道：“曹操在合淝分兵驻扎是害怕孙权会袭击他。如果我们能把江夏、长沙、桂阳三郡还给吴国并派遣能言善辩之人去陈说利害让吴国起兵攻打合淝那么曹操就必须调兵回防南方了。”刘备问谁可以作为使者前往伊籍自告奋勇愿意前往。
刘备大喜立刻写信并准备礼物让伊籍先到荆州通知关羽然后前往吴国。伊籍到达秣陵后来见孙权先通报了姓名孙权便召见了他。伊籍向孙权行礼完毕孙权问他来此有何目的。伊籍说：“昨天因为诸葛亮（字子瑜）不在所以没能及时交割长沙等三郡现在我们传来书信想要归还这三郡。另外荆州的南郡和零陵本也想一并归还但因为曹操袭取了东川使得关羽将军没有了容身之地。现在合淝空虚希望您能起兵攻打这样曹操就会撤兵回防南方了。如果我们主公能够夺取东川就一定会归还荆州全境。”
孙权听后让伊籍先回馆舍休息然后与众谋士商议此事。张昭建议说：“这是刘备担心曹操会攻打西川所以才出此计策。尽管如此我们可以利用曹操在汉中的机会乘势夺取合淝这也是上策。”孙权采纳了他的建议并让伊籍返回蜀地传达他的决定同时开始筹备起兵攻打曹操的事宜。他命令鲁肃收复长沙、江夏、桂阳三郡并在陆口屯兵又召回吕蒙、甘宁等人还从馀杭召回了凌统准备与曹操一战。
不久，吕蒙和甘宁率先到达。吕蒙提出策略说：“现在曹操命令庐江太守朱光在皖城屯兵，大量开垦稻田，将谷物运送到合淝，以充实军粮。我们可以先攻取皖城，然后再进攻合淝。”孙权赞同这个计策，于是任命吕蒙、甘宁为先锋，蒋钦、潘璋为后援，孙权自己率领周泰、陈武、董袭、徐盛作为中军。当时程普、黄盖、韩当在各处镇守，没有随军出征。
军队渡江后，攻占和州，直接来到皖城。皖城太守朱光派人前往合淝求救，同时坚守城池，不出城迎战。孙权亲自到城下察看，城上箭如雨下，射中了孙权的旗帜。孙权回到营寨，询问众将如何攻取皖城。董袭建议筑起土山攻城，徐盛则提议竖起云梯、造虹桥，从高处俯瞰城中并攻击。但吕蒙认为这些方法都太费时间，如果合淝的救兵一到，就无法攻取了。他建议利用初到时的士气旺盛，奋力攻击，明天一早进兵，中午时分就能破城。孙权采纳了他的建议。
第二天五更时分，吃完饭后，全军大举进攻皖城，城上箭石齐下。甘宁手持铁链，冒着箭石攀城而上。朱光命令弓弩手齐射甘宁，但甘宁拨开箭矢，一链将朱光打倒。吕蒙亲自擂鼓助威，士卒们一拥而上，乱刀砍死了朱光，其余守军纷纷投降。就这样，在辰时之前就攻下了皖城。张辽率军前来救援，但探子回报说皖城已经失守，于是张辽回兵返回了合淝。
孙权进入皖城后，凌统也率军赶到。孙权慰劳全军并大摆宴席庆功重赏吕蒙、甘宁等将领。在酒宴上吕蒙谦让甘宁坐在上席并盛赞他的功劳。然而凌统想起甘宁曾杀死他的父亲又看到吕蒙如此夸赞甘宁心中大怒瞪着眼睛直视甘宁很久。突然他拔起身边佩带的剑站在宴席上说：“宴席前没有什么娱乐节目，看我舞剑助兴。”甘宁明白他的用意推开面前的果桌站起来双手持戟挟在腋下大步走出说：“看我表演戟法。”吕蒙见二人都有敌意便一手挽着盾牌一手提着刀站在中间说：“你们两位虽然勇猛但都不如我灵巧。”说完他挥舞起刀和盾牌将二人分开。有人将此事报告给孙权孙权慌忙骑马赶到宴席前。众人看到孙权到来才各自放下手中的兵器。孙权说：“我经常说你们两位不要记旧仇今天为什么又这样？”凌统哭着跪在地上向孙权请罪孙权再三劝解才止住他。
到了第二天孙权起兵进攻合淝全军出动。张辽因为丢失了皖城而回到合淝心中感到十分郁闷。这时曹操派遣薛悌送来一个木匣子上面有曹操的封条旁边写着：“敌人来了再打开。”这天有探子报告说孙权亲自率领十万大军来攻打合淝张辽便打开木匣子观看。里面有一封信写着：“如果孙权来到张辽、李典两位将军就出战乐进将军则守城。”张辽将信件给李典和乐进观看。乐进问张辽：“将军有什么打算？”张辽回答说：“主公远征在外吴兵以为我们一定会被他们攻破。现在我们可以主动出击奋力迎战挫败他们的锐气以安定军心然后就可以坚守了。”李典一向与张辽不和听到他这样说便默然不语。乐进见李典不说话便说：“敌人人数众多我们人数少难以迎战不如坚守城池。”但张辽坚决主张出战他说：“你们两位都是出于私心而不顾公事。我今天要亲自出战决一死战。”他立即命令左右备马准备出战。李典听到张辽这样说也慷慨激昂地表示愿意出战他说：“将军如此大义我岂能因为私怨而忘了公事呢？我愿意听从指挥。”张辽非常高兴地说：“既然曼成（李典的字）肯帮助我那么明天你带领一军在逍遥津北面埋伏。等吴兵杀过来时你可以先截断小师桥我和乐文谦（乐进的字）从正面迎击他们。”李典接受了命令自去点军埋伏。
孙权命令吕蒙和甘宁担任前锋，自己和凌统位居中军，其余将领则陆续进发，直取合淝。吕蒙和甘宁的前锋部队正好与乐进的军队相遇。甘宁挺枪出马与乐进交锋，战斗了几个回合后，乐进假装战败逃走。甘宁招呼吕蒙一起率军追击。孙权率领的第二队听到前军得胜的消息后，也催兵前进至逍遥津北。然而，突然之间连珠炮响，左边张辽的军队杀来，右边李典的军队也杀来。孙权大惊失色，急忙派人召回吕蒙和甘宁救援，但此时张辽的军队已经杀到。
凌统手下只有三百多名骑兵，根本无法抵挡曹军如山倒般的攻势。凌统大声呼喊：“主公为何不赶快渡过小师桥！”话音未落，张辽已经率领二千多名骑兵率先杀到。凌统转身与张辽死战。孙权急忙纵马上桥，但桥南已经被曹军拆毁了一丈多，连一块桥板都没有了。孙权吓得手足无措，此时牙将谷利大声喊道：“主公可以让马退后，然后再放马向前，跳过桥去。”孙权于是收回马匹退了三丈多远，然后猛然加鞭，那马一跃便飞过了桥南。
后人有诗赞美孙权的英勇：当年刘备的的卢马跳过檀溪，如今又见孙权在合淝战败时飞马跳过逍遥津。孙权跳过桥南后，徐盛、董袭驾舟前来迎接。凌统和谷利则继续抵挡住张辽的追兵。然而甘宁和吕蒙回军救援时，却被乐进从后面追击，李典又截住厮杀，吴军损失惨重。凌统所带领的三百多人全部被杀身亡，凌统自己也身中数枪受伤严重但仍然杀到桥边才因桥已折断而绕河而逃得以保命。孙权在舟中看到这一切后急忙命令董袭划船前去接应凌统这才得以安全渡回。吕蒙和甘宁也都拼命逃过了河南。
这一战让江南人人自危一听到张辽的大名连小孩子晚上都不敢哭出声来。众将领保护孙权回到营地后孙权重赏了凌统和谷利等将士然后收兵回到濡须整顿船只商议水陆并进再次发兵助战。
而张辽在得知孙权在濡须准备再次发兵进攻的消息后担心合淝兵力不足难以抵挡急忙命令薛悌连夜赶往汉中向曹操求援。曹操与众谋士商议对策时询问：“此时是否可以进攻西川呢？”刘晔回答说：“现在蜀中已经逐渐安定下来并且有所防备我们不宜进攻。不如撤兵去救援合淝之急并趁机南下江南。”于是曹操决定留下夏侯渊驻守汉中的定军山隘口和张合驻守蒙头岩等隘口然后率领其余大军拔寨起程直奔濡须坞而来准备与孙权展开一场大战。