十一月底，韩遂继续翻阅联军探部送来的各地信报。
秋，七月，曹操到许都，派兵南击荆州牧刘表。
派参军赵俨兼任章陵太守、都督护军，监领于禁、张辽、张合、朱灵、李典、路招、冯楷七路人马。
八月二十四日（9月21日），以光禄勋兖州山阳郡人郗虑为御史大夫，职如司空，不领侍御史。
八月二十九日（9月26日），太中大夫孔融遭弃市（于集市或乡亭显处陈尸三日）。
孔融恃其才望，数次戏侮曹操，发辞偏宕，多致乖忤。曹操以孔融名重天下，表面相容忍而内心甚嫌之。
孔融又上书言：“宜准古王畿之制，千里寰内不以封建诸侯。“曹操疑孔融所论建渐广，益加惮之。
孔融与郗虑有隙，郗虑或承接曹操暗示，构成其罪，令丞相军谋祭酒路粹奏曰：“孔融昔日在北海，见汉室动荡，而招合徒众，欲图不轨。又与孙权使者私语，谤讪朝廷。又，前与白衣祢衡跌荡放言，更相赞扬。大逆不道，宜极重诛。“曹操于是收孔融，并其妻、子女皆杀之。
初，太医令京兆人脂习与孔融友善，常告戒孔融刚直太过，必罹世患。等到孔融死，许都没有敢收尸者。脂习前往，抚尸曰：“文举（孔融）舍吾死，吾何用生为！“曹操收脂习，欲杀之，转念以其做事耿直而原谅之，徙居许都东土桥下。
井市庶民、士人议论不一，有人称孔融是料曹操有篡汉之意而故意刺激曹操，以身死换醒世人认清曹操。
初，刘表有三子一女刘琦、刘琮、刘修、刘氏。刘氏嫁王粲族兄王觊。
刘表为刘琮娶其后妻蔡氏之侄女，蔡氏于是喜爱刘琮而恶刘琦。刘表妻弟蔡瑁、外甥张允并得幸于刘表，每日竞相语毁刘琦而言誉刘琮。
正好黄祖死，刘琦得人指点，向父亲求代其任。刘表乃以刘琦为江夏太守。
刘表病甚，刘琦归省疾。蔡瑁、张允恐其见刘表而父子相感，更有托后之意，乃对刘琦曰：“将军命君抚临江夏，其任至重；今释众擅来，必见谴怒。伤亲之欢，重增其疾，非孝敬之道也。“遂遏于户外，使不得见。琦流涕而去。
刘表病卒，蔡瑁、张允等于是以刘琮为嗣。刘琮领荆州牧+督交、扬、益三州军事、镇南将军、假节、仪同三公，而以成武侯印授兄刘琦。刘琦怒，投之于地上，刚准备以奔丧为由领兵进军襄阳发难。这时，曹操军至，刘琦奔回江夏。
章陵太守蒯越及东曹掾傅巽等劝刘琮降曹操，刘琮从之。
九月，曹操至新野，刘琮举荆州降，以节迎曹操。
曹操诸将皆疑刘琮使诈，娄圭曰：“天下扰攘，各贪王命以自重，今以节来，是必至诚。“操遂进兵。
时刘备屯樊城，刘琮不敢将降事告诉刘备。刘备久之乃察觉，遣所亲问琮，琮令其官属宋忠诣备宣旨。
时曹操已在宛城，刘备乃大惊骇，谓宋忠曰：“卿诸人作事如此，不早相语，今祸至方告吾，不亦太似演剧乎！“引刀向宋忠曰：“今断卿头，不足以解忿，亦耻丈夫临别复杀卿辈。“遣宋忠去。乃呼部曲共议。
有人劝刘备攻刘琮，荆州可得。刘备曰：“刘荆州临亡托吾以孤遗，背信自济，吾所不为，死何面目以见刘荆州乎！“刘备领其众逃出樊城，过襄阳，驻马呼刘琮；刘琮惧，不能起。
刘琮左右及荆州人多开城投归刘备。韩家荆州贸易与事务总管韩满、妻田珠，子韩推和家眷留在襄阳城中。
刘备过辞别刘表墓，涕泣而去。
等到了当阳，跟随逃难者众十余万人，辎重数千辆，日行十余里，别遣关羽乘船数百艘，使会江陵。
刘琮将领王威说刘琮曰：“曹操闻将军既降，刘备已走，必懈弛无备，轻先单进。若给吾奇兵数千，徼之于险，曹操可获也。获曹操，即威震四海，非徒保守今日而已。“刘琮不采纳。
曹操以江陵有军实，恐刘备据之，乃放下辎重，轻军到襄阳。闻刘备已过境，曹操将精骑及虎豹骑五千急追之，一日一夜行三百余里，追至当阳长坂坡。
刘备弃妻、二女，与诸葛亮、张飞、赵云等数十骑跑走，曹操大获其人众辎重。
刘备谋士徐庶的母亲被曹操所获，徐庶辞别刘备归曹操。
张飞率二十骑拒后，据水断桥，瞋目横矛曰：“身是张益德也，可来共决死！“曹操兵无敢近者。
赵云返回乱军中，身抱刘备子刘禅，杀出重围，与关羽船会，到沔水，遇刘琦众万余人，与俱到夏口。
曹操进军江陵，以刘琮为青州刺史，封列侯，并蒯越等，侯者凡十五人。
释放刘表所囚的韩嵩，待以礼，使其逐条品荆州士人优劣，皆擢而用之。
改大鸿胪闅乡侯段煨为光禄大夫，爵位不变。
以韩嵩为大鸿胪，接替段煨；章陵太守樊亭侯蒯越为光禄勋，接替郗虑；刘先为尚书，邓羲为侍中。
蔡瑁为丞相从事中郎，蒯良为吏部尚书，大书法家梁鹄为洛阳令，傅巽为怀远将军。
以雅乐大师杜夔为丞相军谋祭酒、参太乐事，制雅乐。
曹操分南阳郡西部设置南乡郡，以傅方为南乡太守。改新城郡为房陵郡，改新城太守蒯祺为房陵太守。
桓阶曾为长沙太守张羡出谋划策联合四郡拥曹操抗刘表，成功拖住刘表数年无法全力攻许都，于是征聘桓阶做丞相掾主簿，在丞相府典领文书，参与机要。
荆州大将南阳人文聘别屯在外，曹操到达汉水，文聘才来见曹操。曹操厚礼待之，使统本兵，为江夏太守。文颖出任甘陵郡郡丞。
曹操对到刘表处避难的士人量才授官，以宜城长南阳郡人韩暨为丞相士曹属，汝南郡西平县人和洽、南阳郡人刘廙、兖州山阳郡高平县人已故八俊之一王畅之孙王粲皆为丞相曹属，司隶河内郡温县人司马芝为管县县令，河东郡人裴潜为参丞相军事，皆从人望也。
裴潜，谒者仆射兼监盐官裴茂子也。
当年司徒王允死后，莫敢收王允尸者，唯故吏平陵令赵戬弃官营丧，后投刘表。曹操平荆州，执赵戬手曰：“恨相见晚。”乃辟之为丞相曹掾。
尚未核实几位官为哪个曹属或曹掾。
而兖州陈留圉蔡氏已故蔡质的少子蔡睦、蔡睦子蔡德等人却逃往扬州会稽郡。
曹操表封虎豹骑都督曹纯为高陵亭侯，食邑三百户，有关落实征收三百户赋税的官文已送倒联军控制的高陵县。
冬，十月一日（公元208年10月27日），有日食。
曹操得江陵，欲顺江东下，随军的太中大夫都亭侯贾诩谏曰：“明公昔破袁氏，今收汉南，威名远着，军势既大。若乘旧楚之饶，以飨吏士，抚安百姓，使安土乐业，则可不劳众而江东稽服矣。”曹操不从。
韩家荆州贸易与事务副总管曹兹做为太中大夫署吏随军。
刘表亡故的消息传到江东，孙权赞军校尉鲁肃向孙权建议联合刘备抗曹，孙权采纳。
鲁肃以吊唁的名义前往荆州，行到夏口，闻曹操军已入荆州，乃晨夜兼道，赶至南郡，而刘琮已降曹操、刘备南走，鲁肃径迎之，与刘备会于当阳长坂。
鲁肃说服刘备放弃南投苍梧太守吴巨之念，与江东合兵。又以讨虏将军孙权长史诸葛瑾之友与诸葛亮亲近。双方定交。
刘备用鲁肃计，过楚江（长江）到江南岸，进住江夏郡鄂县之樊口，得以暂安。
刘备奔吴，曹操军中众将议论以为孙权必杀刘备，程昱所料与众不同，结果孙权果然与刘备合兵，以御曹操。
曹操抚程昱背曰：“兖州之败，不用君言，吾何以至此？“，程昱曰：“知足不辱，吾可以退矣。“乃自表归兵权，辞去济阴太守、都督兖州事职，仅留奋武将军、安国亭侯，无事阖门不出。
曹操自江陵将顺江东下。诸葛亮代表刘备与与鲁肃去柴桑见孙权，以新野余兵及关羽水军精甲万人和刘琦江夏战士万人与孙权联合。
孙权与其群下谋之不决。
是时，曹操给孙权书信曰：“近者奉辞伐罪，旄麾南指，刘琮束手。今治水军八十万众，方与将军会猎于吴。“
孙权以书信示群下，众人莫不响震失色。长史张昭等主张降曹操。
时周瑜受使至番阳，鲁肃劝孙权召周瑜还。周瑜至，当众说服孙权下决心抗曹。
于是以周瑜、程普为左右督，领三万兵与刘备并力击曹操；以鲁肃为赞军校尉，助画方略；孙权率兵继后。
刘备在樊口与周瑜汇合。
周瑜等兵进，与曹操遇于赤壁。时曹操军众已有疾疫，初一交战，曹操军不利，引退回江北。
周瑜等在南岸，周瑜部将黄盖献诈降计，送欲降书给曹操，取蒙冲斗舰十艘，载燥荻、枯柴、灌油其中，裹以帷幕，上建旌旗，预备放火后人转移的走舸，系于其尾。
时东南风急，黄盖以此十舰前行，到江中心时举帆加速，其它主力战船跟在后面依次俱进。
曹操军吏士皆出营站立观看，指着江面言黄盖来降。
离北军约二里，各船同时发火，火烈风猛，船往如箭，烧尽北军船，火势漫延及岸上营落。
顷之，烟炎张天，北军人马烧溺死者甚众。
周瑜等率轻锐继其后，擂鼓大进，北军惨败而逃散。
曹操引残部从华容道步走，遇泥泞，道不通，天又大风，悉使疲弱的士兵背草填之，骑兵乃得过。背草之弱兵为人马所蹈藉，陷泥中，死者甚众。
刘备、周瑜水陆并进，追曹操至南郡。时曹操军兼以饥、疫，死者大半。
曹操乃留征南将军曹仁、横野将军徐晃守江陵，折冲将军乐进守襄阳。
以征南将军都亭侯曹仁兼南郡太守。
从南郡分出襄阳郡和临江郡，以裨将军关内侯吕常为襄阳太守、阴德亭侯。
南郡枝江以西为临江郡，治所在夷道县今陆城，辖夷道县、夷陵县、佷山县、秭归县四县。
而刘璋当初趁曹操南下，派袭肃出兵依次占据原属南郡的巫县、秭归县、夷陵县。刘表的秭归令李严弃官投奔刘璋。之后夷陵县被周瑜部将甘宁攻克。
曹操自引军北还。
建安十年（公元205年）那年，刘璋闻曹操将征荆州，遣中郎将河内郡人阴溥去向曹操致敬。曹操表加刘璋为振威将军，刘璋兄刘瑁为平寇将军。
上年，刘璋再遣益州别驾从事蜀郡人张肃送叟兵三百人给曹操，并加杂御物给圣上。曹操辟张肃为司空掾，留在邺城，本年转丞相掾。
本年，刘璋又遣张肃弟益州别驾张松去见曹操。曹操当时已定荆州，正在追击刘备。
张松为人短小放荡，曹操对待张松无礼数，加表望升官不足，只拜张松为越巂郡苏示县县令。丞相仓曹属主簿杨修劝曹操辟张松，曹操不纳。张松于是怨恨曹操。
对于曹操将高陵县分出一亭三百户给虎豹骑都督曹纯做食邑一事，韩遂明知是曹操故意所为，但非大事，不想得罪曹操，于是命高陵县县长韩礼给予办理，从高陵县早年未出逃的望族人口中分出三百户。
韩遂未料到曹操会败的如此惨重，对于曹操军遭遇大疫十分敏感，担心疫至关西，于是，即刻写信给西平郡功曹郭宪，询问郭家储备有多少治药坛。