更始三年（公元25年）四月，经过深思熟虑之后，公孙述在成都即皇帝位，国号大成。公孙述相信，自己一定能够顺天应命、一统天下。
更始政权很快就在流民军和刘秀汉军的双向夹击之下，迅速败亡，整个西方只有邓禹的数万军队在经营，只是他自夺得河东郡之后，屡屡犯下严重的错误，当地士绅豪强、平民百姓的希望都逐渐淡然。而此时的刘秀，则在北伐之后，迅速南下围攻洛阳，在洛阳投降之后，又调集兵力攻取东方刘永，自然无暇西顾，关中不少豪杰均引兵归奔西蜀，蜀势大振。
建武五年（公元29年），割据荆州的秦丰等人被刘秀打败。秦丰属下大将延岑和田戎见大势已去，便率领残军归奔公孙述。延岑被封为大司马，田戎则被封为翼江王。到了建武六年（公元30年），公孙述遣田戎出江关，收拢其旧部，欲取荆州，结果遭到刘秀的无情打击，只得狼狈收手。
直到此时，刘秀基本上已经统一了东方，在积极稳定内部、与民休息的同时，也不断地招兵买马、整军备战，谋划西北的陇右与蜀中的公孙述，在进军西北陇右之时，刘秀亦向公孙写了一封书信，其间说道：“天下神器，不可力争，宜留三思。”值得一提的是，刘秀竟然在书信上为公孙述署名为“公孙皇帝”，由此而观之，刘秀因为公孙述的势力太过强大，也不得不承认公孙述的帝位。
时也命也，其实公孙述早就应该挥师东进，趁东方未明之前，抢夺先机。此时此刻，蜀中各位将领正在紧锣密鼓整军备战，他们知道，东方既然已经平定，剩下的西川便成了刘秀的“眼中钉、肉中刺”。必要除之而后快。公孙述手下的骑都尉荆邯便对公孙述道出了一番精彩绝伦的论对，首先从战略上道出了隗嚣之所以失败的错误所在，同时也为公孙述指出了对抗东帝刘秀的策略，即退保则必不可全，进则可有获胜之机。公孙述闻言，亦甚为赞同荆邯的这番论断，欲尽发西蜀之兵，讨伐东方刘秀。使延岑、田戎分出两道，与汉中诸将合兵并势，水路夹攻，如果上天垂帘，必能够一举击败刘秀，手握社稷神器。
其弟公孙光及蜀中部分人以为不宜空国千里之外，认为此时东方尚有隗嚣、刘永、刘秀等人互相攻伐，形式未明之前，大可以坐山观虎斗。如果贸然加入，决成败于一举，成则已，不成则功业尽废，此番蜀中尚未准备妥善，如此进兵，自然成功的可能性不大。于是，他们均极力劝说公孙述罢兵，公孙述聪明一世、糊涂一时，竟然对于其弟的说辞大为赞同，所谓“知己知彼百战百胜”，他只是认识到自己的不足，却没有意识到，蜀中多年偏居一隅，自然和东方诸侯不一样，能够免于战争攻伐，故而能够全力练兵、储备实力。而刘秀等人多年征战，在诸侯混乱之时，无论是政治还是军事，都显得比较凌乱。因而相比之下，此时若公孙述出兵，胜算更大。延岑、田戎就看到了这一点，所以数次请求出兵，但公孙述终究疑虑而没有听从。公孙述的优柔寡断，使得其失去了最后与东方的刘秀争夺天下的资本，待刘秀彻底平定了东方，实力大增，再也没有了后顾之忧，可以全力以赴、大军西指，等待偏安于蜀中的公孙述的结局就可想而知了。
建武七年（公元31年），陇右的隗嚣眼见汉军大军压境，知晓眼下刘秀是三大势力中最为强大的一股，迫于汉军压境，遂向公孙述称臣，以求联兵于蜀，共同对抗东方的刘秀。
到了建武八年（公元32年），刘秀开始大举进攻陇右，隗嚣向公孙述求援，公孙述便遣将援助，并连同隗嚣在西城击败了来犯的汉军，迫其退回了长安一线。可惜不久，窦融率领河西五郡人马，悉数投效刘秀，使得陇右的形势愈加危机，加上隗嚣不久病死，其子无能，使得陇右更加雪上加霜。刘秀借机再次对陇右用兵，陇右之军自然全线崩溃，公孙述的援军也损失甚重，蜀中震动。陇右的覆灭，顿使益州失去了北部屏障，刘秀得以从陇右地区虎视蜀中，迫使蜀中调整战略部署，与刘秀交兵。
建武九年（公元33年），公孙述为了夺取出入蜀中的通道，开始从南北两路，向刘秀进军，多年战争，使得刘秀虽然实力大增，却随着战线的拉长、国土面积的扩大，力量来不及整合并比较分散，此消彼长之下，公孙述所在的蜀中极为稳固，南边蛮夷和西边羌族都比较拥护公孙述，更加上天府之国的益州自古就十分富庶，此消彼长之下，刘秀能否抵挡公孙述的进攻，还未可知。
此时，公孙述眼见刘秀已经吞并了陇右，兵锋直指蜀中，遂令大司徒任满、翼江王田戎、南郡太守程泛等将领率数万兵马，一路从北进击陇右，一路沿江乘竹排下江关（今四川奉节东），北麓兵马早在辅助隗嚣之时，就尝到了刘秀的厉害，因此此番也不过是佯攻。
公孙述的重点是在南路。早在数年之前，公孙述便有进取中原的心思，他认为，荆州乃天下之腹，自己坐拥蜀中，只要夺取了荆州，进可以夺取江东和中原地区，退亦可以保蜀中割据之地。果然，这么些年，公孙述勤练水兵的功夫没有白费，在水陆两军的联合夹击下，蜀中军队很快就击破了刘秀的威虏将军冯俊等部，攻克了巫县及夷陵、夷道（今湖北宜都）等地，公孙述的军队因此得以占据荆门、虎牙（此处之虎牙、荆门皆为山峰之名，虎牙山在北，荆门山在南，江水从中而过。其具体地址在今湖北宜昌东南），并横江架起了浮桥和塔楼，立攒柱堵住水道，安营扎寨以阻挡汉军的进攻。
此一役，公孙述大军初次崭露头角，让刘秀大军尝到了苦头。虽然他们进军荆州的计划却没有实现，但是却依靠荆门建立了坚固而险阻的荆门山防线，成为了西蜀南部的屏障，为以后夺取荆州等地提供了平台。此次蜀中军队之所以没有能够迅速的夺取荆州，就是因为当他们攻克荆门之后，刘秀大将岑彭率军前来，意图夺回荆门，公孙述的蜀中军队由于实力有限，只能自保，总算在敌军的多次进攻之下，守住了荆门。
从建武九年（公元33年）到建武十一年（公元35年），刘秀一直在训练自己的水军，前番多次进攻荆门失败，都是因为水军上敌不过蜀中军队。经过两年的训练，汉军水兵人人磨刀霍霍，士气大胜，准备在接下来对蜀中的进军中，实现自己的功名大业。这些年，蜀中也没有闲着，势力不断壮大，刘秀在彻底地稳固后方之后，终于觉察到时机已经成熟，便决意对蜀中用兵，实现一统天下的宏图伟业。
其中，任命大将岑彭和来歙分别从南、北两个方向大举伐蜀。北部可以凭借汉中、西凉、陇右等地的地形优势，只要能够突破川蜀的关卡，就能够长驱直入，直达蜀中首府益州。
经过前番几次攻伐荆门蜀中军队的失败，岑彭也从中总结以往的一些教训，开始进攻荆门。关于这一战，历史上曾被重点描述，当时公孙述的军队在三峡下游架一座横贯长江并有军事塔楼的浮桥，浮桥与长江两岸的要塞相连。
建武十一年（公元35年）四月末，汉的水师开始对荆门发起进攻，并借东风之助逆流而上驶向浮桥。汉军战船上面早就布置了巨大的火炬，本来蜀中军以为自己这一战应该是胜券在握的，岂料敌人竟然一者借风，二者借火，将浮桥迅速点燃，浮桥着火倒坍，溺死者数千人，蜀中军队沿江两岸的军事要塞变成孤立无援、首尾难顾的所在，猝不及防之下，蜀中军队顿时乱了手脚。汉军终于一鼓作气，打通了由荆门入蜀中的水路。然而蜀道难、难于上青天，蜀中军队边打边退，更是在一路上尽力毁去为了东征而修筑的道路。
公孙述哪里料到，昔日为了成就统一天下的皇图霸业所修建的道路，此刻竟然成了汉军灭亡自己的捷径。幸好蜀中军队在守卫之上很有经验，才堪堪延缓了汉军的进攻。
屋漏偏逢连夜雨，就在蜀中军队和汉军出于胶着状态之时，汉军早就着手准备的杀手锏发挥了效用。早在进攻荆门之前，汉军就了解到，川蜀将领之中，王政与大司徒任满素有嫌隙，而且王政此人也是颇有见识之人，看出天下大势的主动权其实一直都掌握在刘秀的手中。无论是军事实力，政治地位以及这么多年所体现出来的刘秀的治国才能，公孙述都要略逊一筹。于是，汉军中派遣说客前来，悄悄地与王政接洽，王政当即同意了汉军的建议，答应在汉军攻伐荆门之时做汉军的内应，为了表示自己的诚意，王政还献计用火攻烧毁浮桥。当汉军和蜀中军队正在血战之时，早就埋藏在大司徒任满身边的王政终于动手了，他趁大司徒任满调集亲兵前去御敌的机会，率领自己的部下，毫不犹豫地抓住任满，并顺势将其斩杀，随即向汉军挥舞白旗致意。蜀中军队在田戎的带领下，向西败退到江州。
岑彭等来到江州后，才发现江州城池竟然在蜀中军队的加固之下，原来就有三丈高的城墙，更加加高了几尺，而城外的护城河也挖得特别深，如此，即使汉军能够攻下江州，凭借江州的哀兵，实在是胜负难料，即使是胜利，也一定是杀敌一千、自损八百的惨胜。于是，岑彭决意转攻平曲，蜀中在江州的兵力，本来以为汉军会一股作气向江州，遂率领三万军队前来援助，岂料汉军会转而攻伐平曲，平曲虽然是蜀中军队的战略物资储备地，但其兵力多被抽调到江州等地布防，霎时之间，蜀中军队大败，汉军光从蜀中军那里夺取的粮食就有数十万石。
花开两头，各表一枝，此刻北边也是一片风声鹤唳。自从全歼了隗氏集团、收取了凉州十郡以后，中郎将来歙、太中大夫马援为主、副将的陇右汉军便开始积极稳定陇右地区，同时时刻准备攻入西川。
建武十一年（公元35年）夏初，凉州地界的先零羌发动叛乱，进犯临洮。来歙向朝廷举荐马援为陇西太守，坐镇狄道县，专职负责防御先零羌等工作。马援到任之后，不负众望，奋击来犯之敌，不久便大破先零羌，陇右西部逐步得到了安定。马援走后，南征巴蜀事宜则由来歙本人全权负责。岑彭在南线不断进攻的同时，刘秀给陇右汉军下了一到圣旨，令来歙为主将，虎牙大将军盖延、扬武将军马成为副将，率领陇右汉军主力十余万，取道西汉水谷地南下攻击公孙述的北线防区。汉军遂正式实现了南北两路经过西川的战略意图。
公孙述此时已经南北不能兼顾，他见岑彭的南路大军攻克了平曲，急忙收缩兵力，令延岑、王元与其弟公孙恢率领重兵据守广汉及资中，又遣侯丹率两万余人据黄石（今四川涪陵东北）。岑彭见势，多张疑兵，令臧宫等从涪水上平曲，以牵制延岑等蜀将，自己则分兵顺江而下还江州，然后溯都江而上，攻袭蜀将侯丹部，大破之。此后，公孙述所在大殿之内，就不断传来前方的败报。岑彭在大败候丹部之后，日夜赶路，迅速向西行了二千余里地。又叫精骑奔向广都，离成都有数十里之远，此后蜀地便是一马平川，蜀中军队再也无险可守。随即，岑彭分兵绕道前行两千余里地，以天降神兵的威势，出现在武阳，不久便攻克武阳。
此时此刻，岑彭的前锋骑兵到了广都，距蜀中首府益州不过数十里。其实，公孙述早就在思考，需要防止岑彭的军队入川，无论如何也要将他阻击在广汉城外，遂令延岑等率蜀军主力屯于广汉，旨在堵截岑彭的南路汉军，谁知岑彭的兵马竟绕出延岑军后，如天兵天将一般，突然就出现在公孙述面前，迅速逼近成都，刹那间，蜀地心胆俱裂，公孙述大怒于形，用手杖往地上狠狠地一敲，大喝道：“何方神圣来撒野！”
岑彭奇袭成都，与来歙当年偷袭略阳，有异曲同工之妙，然而，岑彭的这次突袭要比来歙当年远得多，他从江州出发，水陆并进，一路上用了若干计策来迷惑敌人，让他们猜不透自己的战略意图。大军左奔右突，一连奔驰二千余，如此长距离的奔袭，在中国战争史上是非常罕见的。前有来歙奇袭略阳，后有岑彭奇袭成都。两位军事奇才都不约而同地采用了“黑虎掏心”之计，分别将隗嚣、公孙述的防御体系打得土崩瓦解，成为汉军一统天下最后两步的重要转折点。如此用兵如神，真让人叹为观止，拍案叫绝！