秦军攻占屯留后，成蟜的部下皆因连坐被斩首处死，屯留的百姓被流放到临洮（今甘肃省岷县）。(文學館投降赵国后，被赵悼襄王封於饶（今河北省饶阳县东北）。
自秦庄襄王亡故后，吕不韦跟太后赵姬（嬴政的母亲）的关系一直藕断丝连，不过这段不伦关系似乎是赵姬主动单方面展开的。
随着嬴政年龄渐长，吕不韦唯恐事情败露，灾祸降临在自己头上，就暗地寻求了一个*特别大的人嫪毐作为门客，并借机让嫪毐在一场盛大的宴会中，表演*驱使桐木车轮转动的把戏，故意传到太后赵姬耳中。
正如吕不韦所料，太后果然对嫪毐大感兴趣，於是吕不韦假装不知情地将嫪毐带进宫中，并找人假意告发嫪毐有犯腐罪之嫌。
另一方面，吕不韦又暗中教唆太后，替嫪毐安排给事中的职务留在宫中。太后深以为然，暗中收买行腐刑的役人，不对嫪毐执行腐刑，但要他们对外宣称嫪毐已受刑，并将嫪毐的胡须拔除。嫪毐就这样成为服侍太后赵姬身边的侍宦。
太后完全为嫪毐的巨阴而痴狂，其间竟意外怀孕。为了避人耳目，太后与嫪毐捏造卜辞，指居於咸阳不利，双双移至秦国旧都雍（今陕西省凤翔县南），其间太后与嫪毐誔下两子。
公元前239年（秦王政八年），嫪毐获封长信侯，以山阳郡（今河南焦作市东南）为其食邑，又以河西、太原等郡为其封田。嫪毐门下最多时有家僮数千人，希望做官而自愿成为嫪毐门客的，也达到千余人。
不过按照秦国的规矩。封侯可谓相当困难，例如王翦在灭楚前，曾向嬴政提到自己为将多年，仍未得封侯之赏，而王翦当时已经有消灭赵国，重创燕国的战绩。令人讶异的是，《史记》也没有提到嫪毐封侯的原因。
有学者推断，嫪毐封侯不外乎军功或告奸（商鞅法：告奸者与杀敌同赏），正是在嫪毐封侯的同一年。成蟜与蒲鶮在屯留发动叛乱，有可能是嫪毐平定成蟜之乱有功，他才有封侯的资格。
公元前238年（秦王政九年），22岁的嬴政按照惯例到秦国旧都雍举行冠礼，其间有人向嬴政告发嫪毐为假宦。并与太后赵姬*，甚至还试图以其与太后所生之子为秦王，嬴政下令彻查。
嫪毐决心孤注一掷，先发制人，遂伪造秦王与太后印信，引导其童仆门客和少数受骗军队发动政变，攻击蕲年宫。
嬴政令相国吕不韦及有楚系外戚背景的昌平君、昌文君兄弟率兵平叛。嫪毐军本是乌合之众。不堪一击，加之不得人心，很快就被击溃。
在悬红铜钱百万的重赏下，嫪毐被生擒。被送至咸阳后，处以车裂之刑，夷三族，其和太后所生的两个儿子也被杀。其童仆门客皆被流放蜀地，太后赵姬则被囚在雍都。
可是在当时。禁锢亲母始终有悖孝道，嬴政余怒未消，下令凡为太后求情的，先用蒺藜责打，然后杀掉，为此有27位进谏者被杀。
这时齐国人茅焦劝说嬴政，指出幽禁母亲有损嬴政声名，难以让天下人信服；杀害进献忠言的大臣，会寒了天下人才之心，对收买六国人心、统一天下大业不利。
嬴政顿时茅塞顿开，采纳了茅焦的建议，厚葬被杀的大臣，又亲自率领车队，前往雍地把太后接回咸阳，复居甘泉宫，母子关系得以恢复。茅焦因此事被尊为上卿。
不过亦有学者认为茅焦的一番话未足於令嬴政改变初衷，真正让嬴政担忧的，是赵系外戚势力在嫪毐之乱中几乎烟消云散，让华阳夫人为首的楚系外戚势力成为最终的胜利者，出於帝王平衡的需要，嬴政才宽大对待嫪毐流放蜀地的门客，以及将赵姬迎归咸阳，避免楚系外戚独霸朝堂。
公元前229年（秦王政十九年），太后赵姬去世，諡号为帝太后，与庄襄王合葬在茝阳。
嫪毐叛乱最终牵连到相国吕不韦，嬴政打算诛杀吕不韦，但吕不韦毕竟令嬴政父亲得以登上秦王之位，有拥立之功，而且有众多吕不韦门客求情，於是打消了判处吕不韦死刑的念头。
公元前237年（秦王政十年），嬴政以失职为名罢免吕不韦的相国职务，并把吕不韦放逐到其领地。
不过一年过后，吕不韦仍然名声显赫，有不少来自各诸侯国的宾客使者，专程拜访吕不韦，令嬴政深感不安。嬴政惟恐吕不韦发动叛乱，在公元前235年（秦王政12年）向他赐下一封指责他的敕书，大致内容如下：君何功於秦。秦封君河南，食十万户。君何亲於秦。号称仲父。其与家属徙处蜀！─《史记吕不韦列传》
吕不韦被下诏，命他与其族人迁往蜀地，想到嬴政不会放过自己，惟有服毒酒自杀，遗体被其食客偷偷安葬在洛邑北邙山。
嬴政对於吕不韦的旧部，与参加吕不韦葬礼的宾客，采取下列措施：对於出身自六国的吕不韦门客，一律驱逐出境。对於俸禄在六百石以上的秦国官员，剥夺其爵位，流放至房陵。对於俸禄在五百石以下的秦国官员，若未参与吕不韦葬礼，同样流放至房陵，但不剥夺其爵位。
自嫪毐及吕不韦相继死去后，嬴政怒气稍歛，就让流放到蜀地的嫪毐门客都回到京城咸阳，并警告其臣下若胆敢像吕不韦、嫪毐等人不遵从正道处理国事的话，就会剥夺其官职，家人充当为奴。
至此，嬴政彻底扫清了威胁自己皇位宝座的因素，大权独揽，成为秦国名实相符的君主。
尽管嬴政即位初年年龄尚糼，但其麾下秦军并未停止扩张的步伐，例如秦国将领蒙骜分别在秦王政三年（公元前244年）攻取韩国十三城，以及在秦王政五年（公元前243年）攻取魏国二十城，并在该地设置东郡。
郑国渠在公元前246年（秦王政元年）开始建造，位於今日中国陕西省泾阳县上然村泾出口一带。建议者为来自韩国的水利专家郑国，其真正身份是韩国的细作。
当时三晋之一的韩国听说秦国喜欢大兴土木，就想以建渠消耗秦国的国力，使秦国无法向东用兵，韩国便让水工郑国找机会游说秦国，让秦国凿通泾水，从中山以西到瓠口修一条水渠，出北山向东流入洛水长三百余里，用来灌溉农田。
工程进行途中，郑国的阴谋被发觉，嬴政打算杀掉郑国。郑国指自己虽然是为韩国做细作而来，但建渠不会为韩国延续多少国祚，而渠建成以后的确会对秦国大为有利。
实际上以秦国之强，也免不了受到自然灾害的烕胁，秦王政四年（公元前243年）发生的特大蝗灾导致瘟疫流行，甚至逼使嬴政下诏鼓励老百姓纳粟受爵，在某程度上说明在关中地区建渠，以抵御自然灾害的必要性，因此嬴政最终命令郑国继续把渠修成。
自渠成后，淤积混浊的泾河水被引至灌溉两岸低洼的盐硷地，面积达四万多顷，亩产达到了六石四斗。从此关中成为沃野，再没有饥荒年份，为并吞六国打下坚实基础，该渠也因此被命名为郑国渠。